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南 三郎 中山 哉 JP 5312780 特許公報(B2) 20130712 2007327481 20071219 血中アンモニア濃度を低下させる飲食物および医薬組成物 国立大学法人鳥取大学 504150461 有限会社カンダ技工 302052127 田中 光雄 100081422 山崎 宏 100084146 冨田 憲史 100122301 南 三郎 中山 哉 20131009 A61K 38/00 20060101AFI20130919BHJP A61K 38/17 20060101ALI20130919BHJP A61P 3/00 20060101ALI20130919BHJP A61P 25/28 20060101ALI20130919BHJP A61P 1/16 20060101ALI20130919BHJP A61P 43/00 20060101ALI20130919BHJP JPA61K37/18A61K37/12A61P3/00A61P25/28A61P1/16A61P43/00 121 Ａ６１Ｋ ３８／００ Ａ６１Ｋ ３８／１７ Ａ６１Ｐ １／１６ Ａ６１Ｐ ３／００ Ａ６１Ｐ ２５／２８ Ａ６１Ｐ ４３／００ ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ） ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ） 特開２００６−３２７９７９（ＪＰ，Ａ） 特開平０６−２４７８７６（ＪＰ，Ａ） 特開平０９−０６７２６２（ＪＰ，Ａ） 芳野信 他，小児科診療，２００６年，第69巻，11号，p.1690-1696 8 2009149541 20090709 10 20101216 （出願人による申告）平成１９年度、文部科学省都市エリア産学官連携促進事業「染色体工学技術等による生活習慣病予防食品評価システムの構築と食品等の開発」に係る委託研究、産業活力再生特別措置法第３０条の適用を受けるもの 小堀 麻子 本発明は、血中アンモニア濃度低下剤に関する。詳細には、本発明は、コラーゲンペプチドを含有する、血中アンモニア濃度を低下させる飲食物および医薬組成物に関する。 体内のアンモニアは蛋白の代謝過程で生じ、尿素経路のほか、グルタミン酸、グルタミン、クレアチンの生成などの経路により代謝され、無毒化されている。しかし、アンモニア代謝能が低下すると高アンモニア血症となり、神経症状が引き起こされ、いわゆる肝性脳症が発症する。このほか、アンモニア代謝能低下により、知能発達不全や肝機能障害などが生じる。現在、高アンモニア血症の治療としては、アルギニンの経口投与、ラクツロースの経口投与、安息香酸ナトリウムの注射などが行われている。しかしながら、アルギニンの投与は肝臓におけるオルニチン回路の活性化であり、肝臓障害患者では効果は不完全である。ラクツロースは腸内細菌におけるアンモニア産生能を抑制する物質であり、体内におけるアンモニアの代謝を促進するものではない。安息香酸ナトリウムは肝機能の改善腸管内の細菌増殖抑制を目的としたもので、直接的なアンモニア代謝促進ではない。 一方、コラーゲンペプチドは健康食品として美肌効果（非特許文献１参照）を目的として売り出され、その後、変形性関節症にも効果がある（非特許文献２参照）ことが証明されて商品価値を高めている。これらの効果は体内におけるプロテオグリカン合成促進効果として、一般の食品には極めて乏しいプロリン、ヒドロキシプロリンの供給効果から説明されている。しかし、コラーゲンペプチドが血中アンモニア濃度を低下させることは知られていなかった。菊池数晃、又平芳春：「ヒトの乾燥肌および肌荒れに対する海洋性コラーゲンペプチド含有飲料の有用性」 FRAGRANCE JOURNAL 31, 97-102 (2003)Hashida, M., Miyatake, K., Okamoto, Y., FUJITA, K., MATUMOTO, T., MORIMATSU, F., SAKAMOTO, K, and MINAMI, S. Synergistic effects of D-glucosamine and collagen peptides on healing experimental cartilage injury. Macromol. Biosci., 3: 596-603, 2003 本発明は、安全で、しかも効果的な血中アンモニア濃度低下作用を有する物質を見出して、高アンモニア血症の治療に用いることを課題とした。 本発明者らは上記課題を解決せんと鋭意研究を重ね、コラーゲンペプチドが血中アンモニア濃度低下作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。 したがって、本発明は： （１）コラーゲンペプチドを含有する、血中アンモニア濃度を低下させる飲食物または経口投与用医薬組成物； （２）コラーゲンペプチドの数平均分子量が５００〜２０００である、（１）記載の飲食物または経口投与用医薬組成物； （３）コラーゲンペプチドの数平均分子量が６００〜１６００である、（２）記載の飲食物または経口投与用医薬組成物； （４）コラーゲンペプチドの数平均分子量が７００〜１２００である、（３）記載の飲食物または経口投与用医薬組成物； （５）コラーゲンペプチドが蛋白分解酵素による加水分解により得られるものである、（１）ないし（４）のいずれかに記載の飲食物または経口投与用医薬組成物； （６）コラーゲンペプチドが魚ウロコ由来である、（１）ないし（５）のいずれかに記載の飲食物または経口投与用医薬組成物； （７）コラーゲンペプチドを含有する、血中アンモニア濃度を低下させるヒト以外の動物用飼料またはヒト以外の動物用医薬組成物； （８）コラーゲンペプチドを配合することを特徴とする、（１）ないし（６）記載の飲食物または経口投与用医薬組成物あるいは（７）記載のヒト以外の動物用飼料またはヒト以外の動物用医薬組成物の製造方法を提供するものである。 本発明によれば、コラーゲンペプチドを用いることにより、安全に、しかも効果的に血中アンモニア濃度を低下させることができる。したがって、コラーゲンペプチドを含有する有効な高アンモニア血症の治療剤、ならびに高アンモニア血症を伴う肝機能障害の補助治療剤が提供される。 本発明は、１の態様において、コラーゲンペプチドを含有する、血中アンモニア濃度を低下させる飲食物を提供する。コラーゲンは動物界に広く分布し、特に骨や結合組織および真皮などを構成する蛋白である。本発明においては、コラーゲンペプチド（後で詳述）を有効成分として使用する。本発明に使用するコラーゲンペプチドの数平均分子量は約５００〜約２０００、好ましくは約６００〜約１６００、さらに好ましくは約７００〜約１２００であり、例えば、約７００〜約９００、約８００〜約１０００、約９００〜約１１００、約１０００〜約１２００である。また、本発明に使用するコラーゲンペプチドの重量平均分子量は約１５００〜約３０００、好ましくは約１７００〜約２７００、さらに好ましくは約１９００〜約２４００、例えば、約１９００〜約２１００、約２０００〜約２２００，約２１００〜約２３００、約２２００〜約２４００である。コラーゲンペプチドの数平均分子量および重量平均分子量は、ゲル濾過や高速液体クロマトグラフィーなどの当業者に公知の手段および公知の方法を用いて、容易に決定することができる。 本明細書の用語「コラーゲンペプチド」とは、以下に説明するような方法にてコラーゲンを加水分解して得られるペプチド混合物をいう。さらに「コラーゲンペプチド」なる用語は、コラーゲンを加水分解して得られるペプチド混合物中の個々のペプチドを指すこともある。 本発明のコラーゲンペプチドの原料となるコラーゲンはいずれの生物に由来するものであってもよく、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジなどの陸生動物や鳥類の骨、結合組織、真皮などに由来するものであってもよく、あるいは魚類などの水棲動物の骨、結合組織、ヒレ、ウロコなどに由来するものであってもよい。本発明の好ましいコラーゲンペプチドの原料たるコラーゲンは魚類のウロコに由来するものである。好ましい魚類はタイ、テラピアなどである。これらの生物からのコラーゲンの抽出も、熱水抽出、高圧抽出などの公知方法により行うことができる。必要な場合には、抽出したコラーゲンを精製してもよい。コラーゲンの精製方法としては公知の蛋白精製方法を適用することができ、硫安沈殿、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィーなどが挙げられる。 本発明のコラーゲンペプチドを調製する方法は当業者に公知のものであってよく、一般的な蛋白の加水分解法をコラーゲンに適用することができる。蛋白の加水分解法としては酵素を用いる方法、酸やアルカリによる加水分解などが挙げられる。なかでも蛋白分解酵素による加水分解が好ましい。蛋白分解酵素は植物、動物、微生物起源等の様々なものが公知であり、パパイン、ブロメライン、アクチニジン、コラゲナーゼ、トリプシン、ペプシンなどが例示されるが、これらに限らない。多種多様な加水分解酵素が市販されているので、これらを用いてもよい。上記の加水分解法における諸条件、例えば酵素の種類、酵素量、酸やアルカリの濃度、共存するバッファーの種類、反応温度、反応のｐＨ、反応時間などを適宜選択することによって、所望の分子量（例えば、数平均分子量、重量平均分子量）ならびに所望の有効性を有するコラーゲンペプチドを得ることができる。また、コラーゲン加水分解物中からペプチドを単離し、そのアミノ酸配列を決定すれば、化学合成や遺伝子工学的手法によっても本発明のコラーゲンペプチドを製造することができる。 上述のように、血中アンモニア濃度が上昇すると神経症状が引き起こされ、いわゆる肝性脳症が発症するばかりでなく、知能発達不全や肝機能障害などが生じる。このような症状を治療または改善するためにコラーゲンペプチドの血中アンモニア濃度低下作用を利用することができる。 本発明の飲食物は、公知の方法によりコラーゲンペプチドをそのまま用いてもよく、あるいは飲食可能な液体（ジュース、ドリンクなど）、半固体（ペーストなど）、固体（例えば顆粒、粉末（凍結乾燥粉末など））などの形態にすることにより製造することができる。また、コラーゲンペプチドを飲食物に添加することによっても、本発明の飲食物を製造することができる。さらに、本発明の飲食物はふりかけや調味料などの形態であってもよい。本発明の飲食物は、健康食品、栄養機能食品、あるいは特定保健用食品（いわゆる「トクホ」を含む）などにすることができる。 本発明の飲食物の好ましい形態として、コラーゲンペプチドを含有するサプリメントが挙げられる。サプリメントの形状は、経口摂取可能な形状であればいずれの形状であってもよく、例えば、一般の食品の形状であってもよく、錠剤、カプセル剤、顆粒、粉末（例えば凍結乾燥粉末等）、懸濁液、ドリンク剤、エリキシル、チュアブル形態、ゼリー状などの形状であってもよい。これらのサプリメントは、食品分野や製薬分野で用いられているプロセスに準じて製造することができる。例えば、錠剤形状のサプリメントを製造する場合には、製薬分野で用いられている混合、乾燥、打錠等の一般的なプロセスを用いることができる。また例えば、カプセル剤の形状の場合には、混合、カプセル封入等の一般的なプロセスを用いることができる。ソフトカプセル、ハードカプセルも目的に応じて適宜選択することができる。液体のサプリメントを製造するにはエタノール等の毒性の低い媒体に抽出物を溶解ないし懸濁することができる。粉末や顆粒のサプリメントを製造するには、やはり通常の混合、乾燥、粉砕、ふるい分けなどのプロセスを用いることができる。サプリメントの製造に担体や賦形剤を用いる場合には、その種類や量は製薬分野の慣習に準じて選択することができる。固体の担体または賦形剤としては、例えばタルク、セルロース粉末、砂糖、デンプン、小麦粉などがある。液体の担体としては、例えば水、エタノール、グリセリン、食用油脂などがある。これらの担体や賦形剤とコラーゲンペプチドとの混合も公知の方法により行うことができる。 本発明は、もう１つの態様において、コラーゲンペプチドを含有する、血中アンモニア濃度を低下させるための経口投与用医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物中の有効成分は、上述のコラーゲンペプチドである。本発明の医薬組成物において、コラーゲンペプチドのほかに、例えばアルギニンの経口投与、ラクツロース、安息香酸ナトリウムなどのアンモニア血症治療薬を１種またはそれ以上含んでいてもよい。 本発明の医薬組成物を種々の経口剤形に処方することができる。経口剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒、粉末、ドリンク剤などがある。これらの剤形は、例えばサプリメントのところで説明したような製薬分野において公知の方法により製造することができる。 本発明の飲食物あるいは医薬組成物中のコラーゲンペプチドの１日の摂取量または投与量は、成人（体重７０ｋｇ）の場合１日あたり約５ｇ〜約１０ｇ程度を摂取するのが一般的であり、約６ｇ〜約８ｇ程度を摂取するのが適当である。これらの量は、対象の症状の重さ、対象の体重や健康状態、食事の量や種類、受けている高アンモニア血症の治療の種類や程度などにより適宜変更されうる。 そのうえ、本発明のコラーゲンペプチドを含む飲食物および医薬組成物の有効成分はコラーゲンペプチドであるので安全性や副作用の問題がなく、しかも、血中アンモニア濃度の低下のみならず対象の健康状態を総体的に改善する効果も期待できる。例えば、本発明の飲食物および医薬組成物により、肝機能の改善、関節炎の軽減などの副次的効果が期待できる。 本発明のコラーゲンペプチドを含む飲食物および医薬組成物は、公知の高アンモニア血症の治療方法または薬剤、例えば、アルギニンの経口投与、ラクツロースの経口投与、安息香酸ナトリウムの注射などと併用、あるいはそれらの補助飲食物または補助治療薬として用いることもできる。 本発明は、さらなる態様において、コラーゲンペプチドを含有する、血中アンモニア濃度を低下させる動物用飼料を提供する。本発明の飼料を動物（ヒトを除く）に摂取させて動物の血中アンモニア濃度を低下させることにより、高アンモニア血症やそれに伴う肝機能障害を治療または改善することができる。 本発明は、さらなる態様において、コラーゲンペプチドを含有する、血中アンモニア濃度を低下させる動物用の経口投与用医薬組成物を提供する。本発明の動物用の経口投与用医薬組成物を動物（ヒトを除く）に摂取させて動物の血中アンモニア濃度を低下させることにより、高アンモニア血症やそれに伴う肝機能障害を治療または改善することができる。これらの動物用飼料および動物用の経口投与用医薬組成物は、他の高アンモニア血症の治療および治療薬と併用して用いることができる。 本発明の動物用飼料または動物用の経口投与用医薬組成物中のコラーゲンペプチドの摂取量または投与量は、動物の種類、動物の体重、年齢、健康状態、受けている治療などの要因により変更されうる。そのような摂取量または投与量は当業者が容易に適宜決定することができる。 本発明は、さらなる態様において、コラーゲンペプチドを対象に投与することを特徴とする、高アンモニア血症の治療方法を提供する。この治療において、他の高アンモニア血症の治療および治療薬を併用してもよい。 さらに本発明は、別の態様において、高アンモニア血症の治療のための医薬の製造におけるコラーゲンペプチドの使用、ならびに高アンモニア血症の治療のためのコラーゲンペプチドの使用も提供する。この使用において、他の高アンモニア血症の治療薬を併用してもよい。 さらに本発明は、コラーゲンペプチドを配合することを特徴とする、血中アンモニア濃度を低下させる飲食物、医薬組成物、動物用飼料（ヒト用でない）または動物用医薬（ヒト用でない）の製造方法も提供する。 以下に実施例を示して本発明をさらに具体的かつ詳細に説明するが、本発明は実施例に記載されたものに限定されない。実施例１：コラーゲンペプチドの製造（１） テラピアのウロコ（１００ｋｇ）に水約３００ｌと塩酸（３５％）３０ｋｇを加えて撹拌し３時間反応後、ウロコを水洗し、水約５００ｌとｐＨ調整のため水酸化ナトリウムを加え、さらに水洗し脱灰ウロコを得た。脱灰ウロコに約３００ｌの水を加え、２時間３０分煮沸し、温度を６０℃まで落とし、パパイン（精製パパインＦ アサヒフード アンド ヘルスケア製）１２０ｇを加え、１時間４０分反応後失活させた。このようにして得られた溶液を加圧容器に入れ、１２０℃で４時間処理をした。処理後、温度を８０℃まで落とし、メンブランフィルターで濾過しコラーゲンペプチドを得た。 高速液体クロマトグラフィーを用いてコラーゲンペプチドの分子量を測定した。カラムはＡｓａｈｉｐａｋ ＧＳ−５２０ＨＱ＋ＧＳ３２０ＨＱ＋ＧＳ２２０ＨＱ、溶離液は１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，０．１５Ｍ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＣａＣｌ２、検出器は屈折率検出器、カラム温度は４０℃であった。標準試料として分子量既知のプルランを用いた。コラーゲンペプチドの分子量の測定結果を図１に示す。数平均分子量（Ｍｎ）８００、重量平均分子量（Ｍｗ）２２００であった。実施例２：コラーゲンペプチドの製造（２） テラピアのウロコ（１００ｋｇ）に水約３００ｌと塩酸（３５％）３０ｋｇを加えて撹拌し３時間反応後、ウロコを水洗し、水約５００ｌとｐＨ調整のため水酸化ナトリウムを加え、さらに水洗し脱灰ウロコを得た。脱灰ウロコに約３００ｌの水を加え、２時間３０分煮沸し、温度を６０℃まで落とし、パパイン６０ｇとアマノ プロテアーゼＭ １０ｇを加え、１時間４０分反応後失活させた。また、得られた溶液の残渣（ウロコ）に３００ｌの水を加え、３時間煮沸し、温度を６０℃まで落とし、パパイン（精製パパインＦ アサヒフード アンド ヘルスケア製）６０ｇとアマノ プロテアーゼＭ １０ｇを加え、１時間４０分反応後失活させ、最初に得られた溶液と混合し、温度を８０℃に調整後メンブランフィルターで濾過しコラーゲンペプチドを得た。この製造法により、苦味の少ないコラーゲンペプチドが得られた。実施例３：コラーゲンペプチドのウサギへの経口投与による血中アミノ酸の変化 ウサギ（日本白色種、メス、体重２ｋｇ、１２週齢 ３匹）に、実施例１で得られたコラーゲンペプチド（１ｇ／匹）を経口投与し、投与前、投与２時間後および投与２４時間後に採血し、血中アミノ酸濃度を測定した。アミノ酸の定性および定量はアミノ酸分析装置（ＪＬＣ−５００／Ｖ２ 全自動アミノ酸分析機（日本電子株式会社製））を用いて行った。コラーゲンペプチド投与後に血中濃度が上昇したアミノ酸を図２および図３に示す。血中グルタミン濃度は投与２時間で投与前の２倍、２４時間で２．２倍に上昇した。血中アスパラギン酸濃度は投与２時間で２５％、２４時間で５０％上昇した。血中アルギニン濃度は投与２時間で２５％、２４時間で５０％上昇し、血中シトルリン濃度は投与２時間で２５％上昇し、２４時間では投与前の値に復した。血中アスパラギン濃度は投与２時間で１５倍、２４時間で２８倍に上昇した。一方、グルタミン酸は投与２時間で投与前の２０％に減少し、２４時間では投与前の２０％以下に減少した（グラフ示さず）。血中アラニンおよびβ−アラニン濃度は投与２時間で投与前値の約３０％まで減少し、２４時間でもそれらの値を維持した（グラフ示さず）。他にコラーゲンペプチド投与後に血中濃度が減少したアミノ酸はスレオニン、セリン、グリシン、バリン、メチオニン、シスタチオニン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、１Ｍ−ヒスチジン、ヒスチジン、リジン、トリプトファン、ヒドロキシプロリン、プロリン、チロシンおよびタウリンであった（グラフ示さす）。これらのうち、タウリンの血中濃度の減少はアラニンおよびβ−アラニンと同程度であったが、他のアミノ酸の血中濃度はアラニンおよびβ−アラニンよりも減少しなかった。 アルギニンとシトルリンはアンモニア代謝に関連するオルニチン回路の基本物質であり、これらの物質の血中濃度の増加により生体内でのオルニチン回路が活性化され、特に肝臓における尿素代謝が活性化されると考えられる。また、グルタミンはグルタミン酸と尿素から合成されるので、グルタミンの増加は尿素代謝の亢進を意味すると考えられる。さらに、グルタミン酸とアスパラギン酸は血中アンモニアと結合して、それぞれグルタミンとアスパラギンとなり、アンモニアの毒性を中和する。以上のことから、コラーゲンペプチドの経口投与により、体内のアンモニア代謝が促進され、血中アンモニア濃度が低下すると考えられる。 またグルタミンは肝細胞の保護作用を発揮し、アスパラギンはオキザロ酢酸の生成を促進し、肝臓におけるクエン酸回路を促進する。アラニンは酢酸回路における糖合成に重要な役割を果たしている。β−アラニンは筋肉に多く含有されている。アラニンとβ−アラニンの血中濃度の低下はこれらの物質が肝臓および筋肉に取り込まれたことを示唆する。これらのことから、コラーゲンペプチドの経口投与により、肝臓や筋肉の保護効果が期待され、全身的な効果も期待できる。 コラーゲンペプチドに多く含まれるアミノ酸はグリシン（３３．６％）、アラニン（１２．６％）、プロリン（１１％）であるが、意外なことにこれらのアミノ酸血中濃度はコラーゲンペプチド経口投与後２時間で減少した。これに対し、コラーゲンペプチドの経口投与により血中濃度が増加したアミノ酸はグルタミン、シトルリン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギンであった。これらのアミノ酸の血中濃度の増加は、コラーゲンペプチド経口投与による生体活性効果と考えられる。しかもこれらのアミノ酸はすべて体内のアンモニア代謝に直接関連するものであり、コラーゲンペプチドの単独投与が生体内でアンモニア代謝を促進させることが強く示唆された。これらの点をふまえて以下の実験を行った。実施例４：先天的門脈体循環短絡症のイヌ（ＰＳＳ犬）に対するコラーゲンペプチドの血中アンモニア低減効果 ＰＳＳは腸管から吸収されたアミノ酸が肝臓をバイパスするために代謝異常をもたらし、特に高アンモニア血症が神経症状を引き起こし、いわゆる肝性脳症を引き起こす。この実験ではＰＳＳ犬（ビーグル、メス、５．５ｋｇ、８ヶ月齢）に実施例１で得られたコラーゲンペプチドを与えた。実験手順 ＰＳＳ犬に通常食（カインズドッグミール、（株）カインズ、粗蛋白量２１．０％以上）を１ヶ月間にわたり与え、期間中不定期に採血した。その後低蛋白食（肝臓サポート、ウオルサム、粗蛋白量１４．０％以上）を半年間にわたり与え、期間中不定期に採血した。次に、低蛋白食にコラーゲンペプチド（１ｇ／１食）を混合して２週間にわたり与え、期間中１週間に３回採血した。いずれの食事も１日１回与えた。採血はいずれも空腹時に行った。採血試料中のアンモニア濃度をＢＰＢ指示薬法（富士ドライケミストリーシステム３５００ｉ）により測定した。実験結果 図４からわかるように、血中アンモニア濃度はそれぞれ、通常食投与時２９０±３０μｇ／ｍｌ、低蛋白食投与時２２０±５μｇ／ｍｌ、低蛋白食にコラーゲンペプチドを混合した食事の投与時１３５±２０μｇ／ｍｌであり、コラーゲンペプチドを投与することにより有意な血中アンモニア濃度低下効果が示された。しかもその効果は、投与期間中は持続し、１回の投与で２４時間は効果があった。また、コラーゲンペプチド混合食を与えている期間中、イヌにおける副作用は見られなかった。 実施例２および３の結果からわかるように、コラーゲンペプチドは血中アンモニア濃度を低下させ、高アンモニア血症の治療および改善に有効であることがわかった。また、コラーゲンペプチドは他の高アンモニア血症治療薬やそのための食事療法と併用しても血中アンモニア濃度低下効果が発揮されることがわかった。しかもコラーゲンペプチドは動物に対する副作用が確認されなかった。また、コラーゲンペプチドは高アンモニア血症を伴う肝機能障害の治療および改善にも有効であることも示唆され、例えば、高アンモニア血症を伴う肝機能障害に有効な補助治療薬として使用可能と考えられる。 本発明は食品や動物飼料、特に健康食品の分野において利用可能である。さらに本発明はヒトや動物の医薬品の分野においても利用可能である。実施例１で得られたコラーゲンペプチドのゲルろ過クロマトグラフィーによる分子量測定結果を示す。横軸は数平均分子量、縦軸は屈折強度である。コラーゲンペプチド経口投与後に血中濃度が増加したアミノ酸の、投与前（pre）、投与２時間後（2hr）および投与２４時間後（24hr）の経時変化を示す。横軸は時間（時間）、縦軸は投与前の血中濃度（１００とする）に対する各時間での血中濃度である。コラーゲンペプチド経口投与後に血中濃度が増加したアミノ酸の、投与前（pre）、投与２時間後（2hr）および投与２４時間後（24hr）の経時変化を示す。横軸は時間（時間）、縦軸は投与前の血中濃度（１００とする）に対する各時間での血中濃度である。ＰＳＳ犬に通常食、低蛋白食（肝サポと表示）および低蛋白食にコラーゲンペプチドを混合した食事（肝サポ−ＳＣＣＰと表示）を与えた場合の空腹時血中アンモニア濃度を示す（各採血試料の平均値と標準偏差）。 コラーゲンペプチドを含有する、血中アンモニア濃度を低下させるための経口投与用医薬組成物であって、低蛋白食と併用されるものである医薬組成物。 コラーゲンペプチドの数平均分子量が５００〜２０００である、請求項１記載の経口投与用医薬組成物。 コラーゲンペプチドの数平均分子量が６００〜１６００である、請求項２記載の経口投与用医薬組成物。 コラーゲンペプチドの数平均分子量が７００〜１２００である、請求項３記載の経口投与用医薬組成物。 コラーゲンペプチドが蛋白分解酵素による加水分解により得られるものである、請求項１ないし４のいずれか１項記載の経口投与用医薬組成物。 コラーゲンペプチドが魚ウロコ由来である、請求項１ないし５のいずれか１項記載の経口投与用医薬組成物。 コラーゲンペプチドを含有する、血中アンモニア濃度を低下させるためのヒト以外の動物用医薬組成物であって、低蛋白食と併用されるものであるヒト以外の動物用医薬組成物。 コラーゲンペプチドを配合することを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか１項記載の経口投与用医薬組成物あるいは請求項７記載のヒト以外の動物用医薬組成物の製造方法。

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