生命科学関連特許情報

タイトル:特許公報(B2)_感染症の治療および予防処置のための有機リン化合物の使用
出願番号:2000543125
年次:2005
IPC分類:7,A61K31/662,A61P33/06


特許情報キャッシュ

ヨマー、ハッサン JP 3657516 特許公報(B2) 20050318 2000543125 19990413 感染症の治療および予防処置のための有機リン化合物の使用 ヨマー、ハッサン 500480230 JOMAA HASSEN 吉武 賢次 100075812 中村 行孝 100091487 紺野 昭男 100094640 横田 修孝 100107342 ヨマー、ハッサン DE 198 16 196.4 19980414 DE 198 25 585.3 19980609 DE 198 43 222.4 19980922 DE 198 43 223.2 19980922 20050608 7 A61K31/662 A61P33/06 JP A61K31/662 A61P33/06 7 A61K 31/662 A61P 33/06 CA(STN) 7 EP1999002462 19990413 WO1999052515 19991021 2002511406 20020416 21 20001130 八原 由美子 【0001】本発明はヒトおよび動物においてウイルス、真菌および寄生体によって引き起こされる感染症の治療および予防処置のための、有機リン化合物およびそれらの塩、エステルおよびアミドの使用に関する。本発明よれば、この有機リン化合物はホスホン酸誘導体、ホスフィノイル誘導体およびホスフィン酸誘導体を含んでなる。【0002】医薬組成物で用いるにはアミノヒドロカルボニルホスホン酸誘導体、ならびにそれらのいくつかのエステルおよび塩が好適であることがすでに知られている。しかしながらこれまでにヒトおよび動物における細菌に対する、また植物における真菌に対するそれらの抗菌力が記載されているに過ぎない(ドイツ特許第2733658A1号、米国特許第4143135号、同第4182758号および同第4206156号、同第4994447号、同第4888330号、同第4210653号、同第3955958号、同第4196193号、同第4268503号、同第4330529号、同第5189030号、同第3764677号、同第3764676号)。さらにこの群に由来する物質は除草剤として(米国特許第4693742号、同第5002602号、同第4131448号、同第3977860号、同第4062669号)、殺藻剤として(米国特許第3887353号)、植物の生長を調節する手段として(米国特許第4127401号、同第4120688号、同第3961934号、同第4431438号、同第3853530号、同第4205977号、同第4025332号、同第3894861号)および染料生産における試薬として(米国特許第405115号)記載されている。ドイツ特許第2733658A1号では、細菌性疾患の治療のためのアミノヒドロカルビルホスホン酸誘導体の使用が記載されている。この明細書では説明への導入において病原性微生物に対する微生物の効力が述べられているが、全内容からはその初面がもっぱら細菌に関するものであることは明らかである。例えば16頁の第2段落では、「抗菌力」は「抗細菌力」として定義されている。【0003】ヒトおよび動物の治療ならびに植物の保護を助長するには、強い効力を持つのみならず他の医薬組成物および植物保護剤とは対照的に副作用が小さく、従ってヒトの健康に危険性が小さい製剤を提供する多大な必要性が存在する。従って本発明の目的は、ヒトおよび動物においてウイルス、真菌および寄生体によって引き起こされる感染症の場合に上に示された条件を満たす物質を提供することにある。【0004】この目的は請求項1で定義された物質群により驚くほど完全に達成される。この物質群はウイルス、真菌ならびに単細胞および多細胞寄生体に対して抗感染効果を示す。本発明において、寄生体については厳密な科学的定義が用いられる。このことは単細胞寄生体がもっぱら原生動物を意味するものと理解されることを意味する。【0005】本発明に従い使用される有機リン化合物は一般式(I):【化1】{式中、R1およびR2は同一または異なっており、水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換アシル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換アラルキル、置換および非置換複素環式基、ハロゲン、OX1ならびにOX2からなる群から選択され、ここで、X1およびX2は同一であっても異なっていてもよく、水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換アシル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換アラルキル、置換および非置換複素環式基からなる群から選択され、Aはアルケニル基、アルケニレン基およびヒドロキシアルキレン基からなる群から選択され、R3およびR4は独立に水素、置換および非置換C1−26−アルキル、置換および非置換ヒドロキシ−C1−26−アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換アシル、置換および非置換アラルキル、置換および非置換C1−26−アルケニル、置換および非置換C1−26−アルキニル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換複素環式基、ハロゲン、OX3ならびにOX4からなる群から選択され、ここで、X3およびX4は独立に水素、置換および非置換C1−26−アルキル、置換および非置換ヒドロキシル−C1−26−アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換C1−26−アルケニル、置換および非置換C1−26−アルキニル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換複素環式基、シリル、有機および無機塩基の陽イオン、特に周期系の第一群、第二群または第三群金属、アンモニウム、置換アンモニウムおよびエチレンジアミンまたはアミノ酸に由来するアンモニウム化合物である}ならびにそれらの医薬上許容される塩、エステルおよびエアミドならびにエステル塩に相当する【0006】ホスホン酸誘導体が特に好ましい。特定の化合物では、下式(II):【化2】{式中、X1は水素、置換および非置換アシル、置換および非置換アルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換複素環式基からなる群から選択され;R2、R3、R4およびAは式(I)と同義である}を含む化合物が好適である。【0007】Aは特に好ましくは窒素原子とリン原子を結合する3個の炭素原子鎖である。 R2=アシル、特にアセチル、R3=水素、メチルまたはエチル、R4=水素、メチル、エチルまたはOX4(ここで、X4=水素、ナトリウム、カリウム、メチル、エチル)、X1=H、かつ、A=アルキレン、アルケニレンまたはヒドロキシアルキレン)である式(II)の化合物が特に好ましい。特に好ましい結果はR2=ホルミスまたはアセチル、かつ、A=プロピレン、プロペニレンまたはヒドロキシプロピレンで達成される。【0008】さらにR3が16または18個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキニルもしくはアルケニル基、またはOX3(ここで、X3は16または18個の炭素原子を有するアルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキルまたはアルケニル基である)であり、R4が16または18個の炭素原子を有するアルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキルもしくはアルケニル、またはOX4(ここで、X4は16または18個の炭素原子を有するアルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキルまたはアルケニル基である)である化合物が特に好ましい。【0009】前記定義の特殊な特徴およびその好適な例は以下に示される。【0010】「アシル」は個々に存在する酸に対応する有機カルボン酸、炭酸、カルバミン酸またはチオ酸もしくはイミド酸などの酸に、あるいは有機スルホン酸に由来する置換基であるが、これらの酸は各々の場合、分子内に脂肪族基、芳香族基および/または複素環式基、ならびにカルバモイルまたはカルバミミドイルを含んでなる。【0011】これらのアシル基の好適な例は以下に示される。【0012】脂肪酸に由来するアシル基は脂肪族アシル基と呼ばれ、アルカノイル(例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなど);アルケノイル(例えば、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイルなど);アルキルチオアルカノイル(例えば、メチルチオアセチル、エチルチオアセチルなど);アルカンスルホニル(例えば、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルなど);アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルなど);アルキルカルバモイル(例えば、メチルカルバモイルなど);(N−アルキル)−チオカルバモイル(例えば、(N−メチル)−チオカルバモイルなど);アルキルカルバミミドイル(例えば、メチルカルバミミドイルなど);オキザロ;アルコキシアリル(例えば、メトキシアリル、エトキシアリル、プロポキシアリルなど)が含まれる。【0013】前記の脂肪族アシル基の例では、脂肪族炭化水素部分、特にアルキル基およびアルカン基は所望により、アミノ、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素など)、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、カルボキシ、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど)、アルコキシカルボニル、アシルアミノ(例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノなど)、アシルオキシ(例えば、アセトキシ、ベンゾイルオキシなど)などのような1以上の好適な置換基を含んでもよい。かかる置換基を有する好ましい脂肪族アシル基としては、例えば、アミノ、カルボキシ、アミノおよびカルボキシ、ハロゲン、アシルアミノなどで置換されたアルカノイルがある。【0014】置換または非置換アリール基(ここで、このアリール基はフェニル、トルイル、キシリル、ナフチルなどを含み得る)を有する酸由来のアシル基は芳香族アシル基と呼ばれる。好適な例は以下に示される:アロイル(例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタロイルなど);アラルカノイル(例えば、フェニルアセチルなど);アラルケノイル(例えば、シンナモイルなど);アリールオキシアルカノイル(例えば、フェノキシアセチルなど);アリールチオアルカノイル(例えば、フェニルチオアセチルなど);アリールアミノアルカノイル(例えば、N−フェニルグリシルなど);アレンスルホニル(例えば、ベンゼンスルホニル、トシルトルエンスルホニル、ナフタレンスルホニルなど);アリールカルボニル(例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど);アラルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニルなど);アリールカルバモイル(例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなど);アリールグリオキシロイル(例えば、フェニルグリオキシロイルなど)。芳香族アシル基の前記の例では、芳香族炭化水素部分(特にアシル基)および/または脂肪族炭化水素部分(特にアルカン基)は所望により、アルキル基およびアルカン基の好適な置換基としてすでに述べたものような1以上の好適な置換基を含み得る。特に、特定の置換基を有する好ましい芳香族アシル基の例としては、ハロゲンおよびヒドロキシで、またはハロゲンおよびアシルオキシで置換されたアロイル、ならびにヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、ジハロゲンアルカノイルオキシイミノで置換されたアラルカノイル、ならびに、アリールチオカルバモイル(例えば、フェニルチオカルバモイルなど);アリールカルバミミドイル(例えば、フェニルカルバミミドイルなど)が挙げられる。【0015】複素環式アシル基とは複素環式基を有する酸に由来するアシル基であると理解される。これらには、複素環式基が、窒素、酸素および硫黄の群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族または脂肪族複素環である、複素環式カルバモイル(例えば、チオフェニル、フロイル、ピロールカルボニル、ニコチノイルなど);複素環式基が、窒素、酸素および硫黄の群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する5〜6員である、複素環式アルカノイル(例えば、チオフェニルアセチル、フリルアセチル、イミダゾリルプロピオニル、テトラゾリルアセチル、2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセチルなど)などが含まれる。【0016】前記の複素環式アシル基の例では、複素環および/または脂肪族炭化水素部分は所望により、アルキルおよびアルカン基に関して好適であるとして述べたものと同じ、1以上の好適な置換基を含み得る。【0017】「アルキル」は特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのような9個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である。【0018】「ヒドロキシアルキル」は特に断りのない限り、少なくとも1個の水酸基基、好ましくは1または2個の水酸基を含む、9個までの炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキル基である。【0019】「アルケニル」としては、特に断りのない限り、例えばビニル、プロペニル(例えば、1−プロペニル、2−プロペニル)、1−メチルプロペニル、2−メチルプロペニル、ブテニル、2−エチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニルなどの9個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルケニル基が含まれる。【0020】「アルキニル」は、特に断りのない限り、9個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキニル基である。【0021】シクロアルキルは、好ましくは所望により置換されていてもよいC3〜C7シクロアルキルを表す。アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシなど)、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素など)、ニトロなどが可能な置換基としてとりわけ好適である。【0022】アリールはフェニル、ナフチルなどの芳香族炭化水素基であり、所望によりアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシなど)、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素など)、ニトロなどのような1以上の好適な置換基を含んでもよい。【0023】「アラルキル」としてはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチルなどのようなモノ、ジ、トリフェニルアルキルが挙げられ、この芳香族部分は所望によりアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシなど)、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素など)、ニトロなどのような1以上の好適な置換基を含んでもよい。【0024】「アルキレン」は9個までの炭素原子を含み、式:−(CnH2n)−(式中、nは1〜9の整数である)で示すことができる、メチレン、エチレン、トリメチレン、メチルエチレン、テトラメチレン、1−メチルトリメチレン、2−エチルエチレン、ペンタメチレン、2−メチルテトラメチレン、イソプロピルエチレン、ヘキサメチレンなどの直鎖または分枝アルキレン基を含む。好ましいアルキレン基は4個までの炭素原子を含み、例えばトリメチルエチレンなど、3個の炭素原子を有する基が特に好ましい。水素原子は例えばハロゲン基のようなその他の置換基で置換されていてもよい。【0025】「アルケニレン」は式:−(CnH2n−2)−(式中、nは2〜9の整数である)で表すことができる、例えばビニレン、プロペニレン(例えば、1−プロペニレン、2−プロペニレン)、1−メチルプロペニレン、2−メチルプロペニレン、ブテニレン、2−エチルプロペニレン、ペンテニレン、ヘキセニレンなどの、9個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルケニレン基を含む。アルケニレン基は特に好ましくは5個までの炭素原子、特には、例えば1−プロペニレンなど3個までの炭素原子を含むことができる。水素原子は例えばハロゲン基などのその他の置換基で置換されていてもよい。「ヒドロキシアルキレン」としては、9個までの炭素原子を含む直鎖または分枝アルキレン基が含まれ、ここでは選択される少なくとも1個の炭素原子が水酸基で置換されていている。これらの基は式:−(CnH2n−z)(OH)z−(式中、nは1〜9の整数であり、zは1≦z≦nが当てはまる整数である)で表すことができる。かかるヒドロキシアルキレン基の好適な例としてはヒドロキシメチレン、ヒドロキシエチレン(例えば、1−ヒドロキシエチレンおよび2−ヒドロキシエチレン)、ヒドロキシトリメチレン(例えば、1−ヒドロキシトリメチレン、2−ヒドロキシトリメチレンおよび3−ヒドロキシメチレン)、ヒドロキシ−テトラメチレン(例えば、2−ヒドロキシテトラメチレン)、2−ヒドロキシ−2−メチルトリメチレン、ヒドロキシペンタメチレン(例えば、2−ヒドロキシペンタメチレン)、ヒドロキシヘキサメチレン(例えば、2−ヒドロキシヘキサメチレン)などが挙げられる。4個までの炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキレンが特に好ましく、特には例えば2−ヒドロキシトリメチレンなどの3個の炭素原子を有するものがある。水素原子は例えばハロゲン基などのその他の置換基で置換されていてもよい。【0026】X3およびX4基は好ましくはホスフィン基またはホスホン基上でエステルを形成するように選択され得る。式(I)および(II)に従うかかるエステルの好適な例としては、アルキルエステル(例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ヘキシルエステル、ヘキサデカニルエステル、オクタデカニルエステルなど);アラルキルエステル(ベンジルエステル、フェネチルエステル、ベンゾヒドリルエステル、トリチルエステルなど);アリールエステル(例えば、フェニルエステル、トリルエステル、ナフチルエステルなど);アロイルアルキルエステル(例えば、フェナシルエステルなど);およびシリルエステル(例えば、トリアルキルハロゲンシリル、ジアルキルジハロゲンシリル、アルキルトリハロゲンシリル、ジアルキルアリールハロゲンシリル、トリアルコキシハロゲンシリル、ジアルキルアラルキルハロゲンシリル、ジアルコキシジハロゲンシリル、トリアルコキシハロゲンシリルなど)などが挙げられる。【0027】前記のエステルについて、アルカンおよび/またはアレン部分はハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロなど、記載のような好適な置換基を少なくとも1個含み得る。【0028】X3およびX4は周期系の第一族、第二族もしくは第三族由来の金属、またはエチレンジアミンもしくはアミノ酸由来のアンモニウム、置換アンモニウムであることが好ましい。言い換えれば、有機リン化合物の塩化合物は有機または無機塩基により(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、トリエチルアミン塩、エタノールアミン塩、ジクロロヘキシルアミン塩、エチレンジアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩など)、またアミノ酸により(例えば、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など)形成される。【0029】本発明に従い使用され、式(I)または(II)に従う化合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、安息香酸などのような有機または無機酸のアンモニア塩としてのそれらのプロトン化形態で存在し得る。【0030】本発明に従い使用される式(I)または(II)の化合物では、例えば二重結合を含む基、またはキラル基R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4もしくはAについての空間異性体が出現し得る。本発明に従う化合物の使用は純粋物質として、またそれらの混合物の形での双方の総ての空間異性体からなる。【0031】これらの有機リン化合物はウイルス、単細胞および多細胞寄生体および真菌により引き起こされるヒトおよび動物の感染症の治療および予防処置に特に好適である。【0032】これらの化合物は単細胞寄生体(原生動物)に対し、特にマラリアおよび睡眠病ならびにChagas病、トキソプラズマ症、アメーバ性赤痢、リーシュマニア症、トリコモナス症、ニューモシスティス症、バランチジウム症、クリプトスポリジア症、住肉胞子虫症、アカントアメーバ症、ネグレリア症、コクシジウム症、ジアルジア鞭毛虫症およびラムブル鞭毛虫症の病原体に対して有効である。【0033】従ってそれらはマラリア予防薬として、また睡眠病ならびにChagas病、トキソプラズマ症、アメーバ性赤痢、リーシュマニア症、トリコモナス症、ニューモシスティス症、バランチジウム症、クリプトスポリジア症、住肉胞子虫症、アカントアメーバ症、ネグレリア症、コクシジウム症、ジアルジア鞭毛虫症およびラムブル鞭毛虫症の予防薬として特に好適である。【0034】また抗生物質と併用して前記の疾病を治療することもできる。結核治療用のその他の抗感染薬との併用のためにはイソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、ピラジンアミド、ストレプトマイシン、プロチオンアミドおよびダプソンが特に適している。【0035】さらに本発明の薬剤は特に以下のウイルスによる感染症に使用できる:パルボウイルス属:パルボウイルス、デペンドウイルス、デンソウイルス、アデノウイルス属:アデノウイルス、マストアデノウイルス、アビアデノウイルス、パポバウイルス属:パポバウイルス、特にパピローマウイルス(いわゆる疣贅ウイルス)、ポリオーマウイルス、特にJCウイルス、BKウイルスおよびミオパポバウイルス、ヘルペスウイルス属:総てのヘルペスウイルス、特に単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、総てのヒトヘルペスウイルス、6型ヒトヘルペスウイルス、7型ヒトヘルペスウイルス、8型ヒトヘルペスウイルス、ポックスウイルス属:ポックスウイルス、オルトポックス、パラポックス、伝染性軟属腫ウイルス、アビポックスウイルス、カプリポックスウイルス、レポリポックスウイルス、総ての原発性内肝性ウイルス、肝炎ウイルス:A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、F型肝炎ウイルス、G型肝炎ウイルス、ヘパドナウイルス:総ての肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、ピコルナウイルス属:ピコルナウイルス、総てのエンテロウイルス、総てのポリオウイルス、総てのコクサッキーウイルス、総てのエコウイルス、総てのライノウイルス、A型肝炎ウイルス、アフタウイルス、カルシウイルス属:E型肝炎ウイルス、レオウイルス属:レオウイルス、オルビウイルス、ロタウイルス、トガウイルス属:トガウイルス、アルファウイルス、ルビウイルス、ペストウイルス、風疹ウイルス、フラビウイルス属:フラビウイルス、ESMEウイルス、C型肝炎ウイルス、オルソミクソウイルス属:総てのインフルエンザウイルス、パラミクソウイルス属:パラミクソウイルス、麻疹ウイルス(morbilli virus)、肺炎ウイルス、麻疹ウイルス(measles virus)、流行性耳下腺炎ウイルス、ラブドウイルス属:ラブドウイルス、狂犬病ウイルス、リッサウイルス、水疱性口内炎ウイルス、コロナウイルス属:コロナウイルス、バンヤウイルス属:バンヤウイルス、ナイロウイルス、フレボウイルス、アンクウイルス、ハンタウイルス、ハンタンウイルス、アレナウイルス属:アレナウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、レトロウイルス属:レトロウイルス、総てのHTLウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルス、オンコルナウイルス、スプマウイルス、レチノウイルス、総てのHIウイルス、フィロウイルス属:マルブルクおよびエボラウイルス、スローウイルス、プリオン、オンコウイルスおよび白血病ウイルス。【0036】従って、本発明に従い使用される有機リン化合物は以下のウイルス感染症に対抗するのに好適である:【0037】腫瘍、特にパピローマウイルスにより引き起こされるヒトの生殖器官における腫瘍を予防するためのパピローマウイルスの根絶、JCウイルスおよびBKウイルスの根絶、ヘルペスウイルスの根絶、カポジ肉腫の治療のためのヒトヘルペスウイルス8の根絶、移植前のサイトメガロウイルスの根絶、移植前およびエプスタイン・バーウイルス関連腫瘍を予防するためのエプスタイン・バーウイルスの根絶、慢性肝臓疾患の治療および肝臓癌ならびに肝硬変の予防のための肝炎ウイルスの根絶、心筋症患者におけるコクサッキーウイルスの根絶、真性糖尿病患者におけるコクサッキーウイルスの根絶、ヒトおよび動物における免疫系衰弱ウイルスの根絶、AIDS患者における二次感染症の治療 、ウイルス起源の呼吸系の炎症(咽頭乳頭腫、過形成、鼻炎、咽頭炎、気管支炎、肺炎)、感覚器の炎症(角結膜炎)、神経系の炎症(小児麻痺、髄膜脳炎、脳炎、亜急性硬化性汎脳炎SSPE、進行性多中心性白質脳症、リンパ球性脈絡髄膜炎)、胃腸管の炎症(口内炎、歯肉口内炎、食道炎、胃炎、胃腸炎、下痢性疾患)、肝臓および胆嚢系の炎症(肝炎、胆管炎、肝細胞性癌腫)、リンパ組織の炎症(単球増加症、リンパ節炎)、造血系の炎症、生殖器の炎症(流行性耳下腺炎性睾丸炎)、皮膚の炎症(疣贅、皮膚炎、口唇ヘルペス、紅色汗疹、水痘帯状疱疹、帯状疱疹、粘膜の炎症(乳頭腫、結膜乳頭腫、過形成、異形成症)、心臓/血管系の炎症(動脈炎、心筋炎、心内膜炎、心膜炎)、腎臓/尿路系の炎症、生殖器の炎症(肛門生殖器障害、疣贅、陰部疣贅、急性コンジローム、無形成症、乳頭腫、子宮頸異形成症、尖形コンジローム、疣贅状表皮発育異常症、運動器官の炎症(筋炎、筋痛)の治療、分趾蹄動物における口蹄疫、コロラドダニ熱、デング症候群、出血熱、初夏髄膜脳炎(ESME)および黄熱の治療。【0038】記載される化合物、すなわち式(I)および(II)の有機リン化合物、ならびにホスフィン基またはホスホン基におけるエステルおよびアミドおよびその塩は単細胞および多細胞寄生体、特にマラリアおよび睡眠病病原体に対して強力な細胞傷害力を有する。従って本発明に従い使用される化合物はウイルス、寄生体および真菌により引き起こされるヒトおよび動物における感染症の治療に使用することができる。またこの化合物はウイルス、寄生体および真菌により引き起こされる疾患の予防における、特にマラリア予防薬としておよび睡眠病予防薬としての使用に好適である。【0039】本発明に従い使用される有機リン化合物には、一般に医薬上許容される塩、アミド、エステル、かかるエステルの塩またはその他、適用の際に本発明に従い代謝産物または分解産物として使用される化合物を提供する、「プロドラッグ」とも呼ばれる化合物が含まれ、これらは総て公知の抗感染薬と同様、好適な方法のいずれか(無毒の医薬上許容される担体と混合する)によって投与のために調製することができる。【0040】医薬上許容される化合物の塩としては、塩酸、硫酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸のような無機または有機酸のアンモニウム塩としてのそれらのプロトン形態で本発明に従い使用される式(I)および(II)の化合物を形成する塩が挙げられる。【0041】ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、エタノールアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸の塩など、X3およびX4の適当な選択によって形成される塩が医薬上特に好適である。【0042】物質の活性は試験系において決定される。この方法はin vitroにおける寄生体、ウイルス、真菌または植物の生育阻害の測定に基づくものである。このために試験法が用いられ、これらのいくつかは当業者には公知である。【0043】抗マラリア活性を決定するためには、例えば、血液培地中のマラリア寄生体の増殖阻害が求められる。【0044】抗ウイルス活性の決定は培地中のウイルス成分の形成阻害に基づくものである。【0045】殺菌活性の決定は培養基および液体培地中の真菌の増殖阻害に基づくものである。【0046】調査すべき微生物のいくつかは動物モデルでしか調査できないかもしれない。この場合には発明者らは対応するモデルを使用する。【0047】in vitro測定系において効力を実証する物質は、in vivoモデルでさらに調査する。【0048】抗寄生体活性、抗ウイルス活性または殺菌活性は適当な動物モデルでさらに評価する。【0049】医薬上有効な製剤は調剤単位中の医薬製剤の形で調製できる。これは製剤がその有効成分含量が単一用量の画分または倍数に相当する個別品、例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、坐剤およびアンプルの形態で存在してもよいことを意味する。この調剤単位は、例えば、1、2、3または4単一用量もしくは1/2、1/3、または1/4単一用量を含んでいてもよい。単位用量には1回の適用で投与される、通常一日用量の全部、半分または3分の1もしくは4分の1に相当する有効成分量が含まれていることが好ましい。【0050】無毒の不活性な医薬上好適な賦形剤とは、固体、半固体または液体希釈剤、充填剤およびあらゆる種類の処方助剤を意味するものと理解される。【0051】好適な医薬製剤としては、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、顆粒剤、坐剤、水剤、懸濁剤および乳剤、ペースト剤、軟膏、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、散剤、スプレー剤が挙げられる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、顆粒剤にはさらに通常の賦形剤、有効成分または(a)充填剤および希釈剤(例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、および珪酸)、(b)結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン)、(c)保湿剤(例えば、グリセロール)、(d)分散剤(例えば、寒天、炭酸カルシウムおよび炭酸ナトリウム)、(e)溶液抑制剤(例えば、パラフィン)、および(f)吸収促進剤(例えば、第四級アンモニウム化合物)、(g)湿潤剤(例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール)、(h)吸収剤(例えば、カオリン、ベントナイト)および(i)滑沢剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチレングリコール)、または(a)〜(i)に記載された物質の混合物のような有効成分を含めてもよい。【0052】錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、顆粒剤材料は所望により不透明化剤を含んだ通常のコーティングおよびケーシングをして提供してもよいし、またそれらが有効成分だけを、また好ましくは腸管の特定部分において、所望により徐放性を持つように組み合わせてもよく、その中には例えば、高分子物質およびワックスを包埋化合物として使用してもよい。【0053】また有効成分は、所望により1種以上の前記賦形剤とともにマイクロカプセルに封入された形態で存在してもよい。【0054】坐剤は有効成分に加え、通常の水溶性または水不溶性賦形剤、例えば、ポリエチレングリコール、脂肪(例えば、カカオ脂および高級エステル(例えば、C16脂肪酸を伴うC14アルコール))、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。【0055】軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、有効成分に加え、通常の賦形剤、例えば、動物性および植物性脂肪、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。【0056】散剤およびスプレー剤は、有効成分に加え、通常の賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム、およびポリアミドパウダー、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。さらにスプレー剤は通常の発泡剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素を含んでもよい。【0057】水剤および乳剤は、有効成分に加え、溶剤、可溶化剤および乳化剤のような通常の賦形剤、例えば、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油)、グリセロール、ホルマールグリセロール、テトラヒドフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。【0058】また水剤および乳剤は非経口適用のために無菌かつ血液等張形態で存在してもよい。【0059】懸濁液は、有効成分に加え、液体希釈剤のような通常の賦形剤、例えば、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、沈殿防止剤(例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル)、ミクロクリスタリンセルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントガム、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。【0060】また前記の処方は色素、防腐剤および臭気ならびに香味改良添加剤(例えば、ハッカ油、ユーカリ油および甘味剤(例えば、サッカリン))を含んでもよい。【0061】式(I)および(II)の薬剤は前記の医薬製剤中、好ましくは混合物全体の約0.1〜99.5重量%の濃度で、好ましくは約0.5〜95重量%で存在すべきである。【0062】また医薬剤は式(I)および(II)の化合物に加え、さらなる医薬物質を含んでもよい。【0063】これらの化合物はこれまでに記載された抗菌活性、抗ウイルス活性、抗真菌活性および抗寄生体活性を有する物質とともに使用することができる。すでに治療における適用が見出されているか、またはなお使用されている化合物はこの群に属する。レッドリスト、またはSimon/Stille, Antibiotika-Therapies in Klinik und Praxis, 9th Edition 1998 Schattauer Verlag 、またはインターネット上でのhttp:/www.customs.treas.gv/imp-exp/rulings/harmoniz/hrm129.htmlで挙げられる物質はこの目的に特に好適である。特に、ペニシリン誘導体、ベンジルペニシリン(ペニシリンG)、フェノキシペニシリン、イソキサゾリルペニシリン、アミノペニシリン、アンピシリン、アモキシシリン、バクアンピシリン、カルボキシペニシリン、チカルシリン、テモシリン、アシアルアミノペニシリン、アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、メシリナム、セファロスポリン、セファゾリン類、セフロキシム類、セフォキシチン類、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ラタモキセフ、フロモキセフ、セフォタキシム類、セフォジジム、セフタジジム類、セフタジジム、セフピロム、セフェピン、その他のセファロスポリン、セフスロジン、セフォペラゾン、セファレキシン類の経口セファロスポリン、ララカルベフ、セフプロジル、広いスペクトルを有する新規な経口セファロスポリン、セフィキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフロキシムアクセチル、セフェタメット、セフォチアムヘキセチル、セフジニール、セフチブテン、その他のβ−ラクタム抗生物質、カルバペネム、イミペネム/シラスタチン、メロペネム、ビアペネム、アズトレオナム、β−ラクタマーゼ阻害剤、カルブラン酸/アモキシシリン、カルブラン酸/チカルシリン、スルバクタム/アンピシリン、タゾバクタム/ピペラシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、クロラムフェニコール、アミノグリコシド、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ネチルマイシン、アミカシン、スペクチノミキシン、マクロライド、エリトロマイシン、クラリトロマイシン、ロキシトロマイシン、アジトロマイシン、ジリトロマイシン、スピラマイシン、ジョサマイシン、リンコサミド、クリンダマイシン、フシジン酸、グリコペプチド抗生物質、バンコマイシン、テコプラニン、プリスチナマイシン誘導体、フォスフォマイシン、抗菌葉酸アンタゴニスト、スルホンアミド、コ−トリモキサゾール、トリメトプリン、その他のジアミノピリミジン−スルホンアミド配合物、ニトロフラン、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ジャイレース阻害剤(キノロン)、ノルフラキサシン、シプロフラキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ペフロキサシン、ロメフロキサシン、ベイ Y3118、ニトロイミダゾール、抗菌薬、イソナイアジド、リファンピシン、リファブチン、エタンブトール、ピラジンアミド、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、プロチオンアミド、テリジドン、ダプソン、クロファジミン、局所用抗生物質、バシトラシン、チロトリシン、ポリミキシン、ネオマイシン、カマナイシン、パロモマイシン、ムピロシン、抗ウイルス薬、アシクロビル、ガンシクロビル、アジドチミジン、ジダノシン、ザルシタビン、チアシチジン、スタブジン、リバビリン、ヨードクリジン、トリフルリジン、フォスカーネット、アマンタジン、インターフェロン、チボール誘導体、プロテイナーゼ阻害剤、抗真菌薬、ポリエン、アンフォテリシンB、ナイスタチン、ナタマイシン、アゾール、敗血症治療用アゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、UK−109.496、局所適用用アゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、ビフォナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、シクロピロキソラミン、トルナフテート、ナフチフィン、テルビナフィン、アモロルフィン、アントラキノン、ベツリン酸、セミアントラキノン、キサントン、ナフトトキノン、アリアミノアルコール、キニン、キニジン、メフロキニン、ハロファントリン、クロロキン、アモジアキン、アクリジン、ベンゾナフチリジン、メパクリン、ピロナリジン、ダプソン、スルホンアミド、スルファドキシン、スルファレン、トリメトプリム、プログアニル、クロロプログアニル、ジアミノピリミジン、ピリメタミン、プリマキン、アミノキノリン、WR238,605、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、アルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、10bアルトメーテル、アルトエーテル、アルトスネート、アトバクォン、スラミン、メルアルソプロール、ニフルチモクス、スチボグルコネートナトリウム、ペンタミジン、アンフォテリシンB、メトロニダゾール、クリオキノール、メベンダゾール、ニクロサミド、プラジカンテール、ピランテル、チアベンダゾール、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、ビチオノール、アキサムニキン、メトリホネート、ピペラジン、エンボネートが使用できる。【0064】さらに有機リン化合物はスルホンアミド、スルファドキシン、アルテミシニン、アトバクォン、キニン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン、ハロファントリン、ピリメタミン、アルメシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、プログアニル、メトロニダゾール、プラジクァンテル、ニクロサミド、メベンダゾル、ピランテル、ティアベンダゾル、ジエチルカルバマジン、ピペラジン、ピリビヌム、メトリホナート、オキサムニキン、ビチオノール、またはスラミン、もしくはこれらの物質の数種類と組み合せて医薬製剤中に存在してもよい。【0065】前記の医薬製剤は公知の方法、例えば、有効成分を賦形剤と混合することによる常法で製造される。【0066】前記の製剤はヒトおよび動物において、経口、直腸、非経口(静脈内、筋肉内、皮下)、大槽内、膣内、腹膜内、局所(散剤、軟膏、滴剤)的のいずれにおいても、また腔、口における感染の治療のために使用できる。好適な製剤は注射液、経口処置用水剤および懸濁液、ゲル剤、点滴、乳剤、軟膏または滴剤である。眼科および皮膚科製剤、銀または他の塩、点耳剤、眼用軟膏、散剤または水剤は局所治療のために使用できる。動物については好適な製剤の食物および飲料水を介した吸収がなされ得る。さらにゲル剤、散剤、錠剤、徐放性錠剤、プレミックス、濃縮物、顆粒剤、ペレット、錠剤、boli、カプセル剤、エアゾル剤、スプレー剤、吸入剤をヒトおよび動物に使用してもよい。さらに本発明に従い使用される化合物を例えば、プラスチック材(局所治療用プラスチック鎖)、コラーゲンまたは骨接合剤のような他の担体材料に配合してもよい。【0067】一般に所望の結果を得るためには、式(I)および(II)の有効成分を、24時間当たり約0.05〜約600、好ましくは0.5〜200mg/体重kgの量で、所望によりいくつかの単位用量の形で投与することがヒトおよび獣医学の双方において有利であることが判っている。単位用量には、好ましくは約1〜約200、特に1〜60mg/体重kgの量の有効成分が含まれる。しかしながら前記の用量から外れる必要がある場合もあり、これについては治療される患者の性質および体重、疾病の性質および重篤度、医薬組成物の調製法および適用の性質、ならびに投与が行われる時間スケールまたはその間隔による。【0068】このように有効成分が前記の量より少なくても十分うまくいく場合もあるが、有効成分が前記の量を上回るものでなければならない場合もある。当業者ならばその専門知識によって、それぞれの場合に必要とされる有効成分の最適用量および適用方法を決定することができる。【0069】本発明の化合物は、通常の濃度および調製法において、飼料または飼料調製物とともに、または飲料水とともに動物へ与えてもよい。【0070】実施例1in vivoにおけるマラリアに対する物質の効力に関する試験改変Peter試験により種々の誘導体を試験した。ここでは半致死量(LD50)の4分の1で物質を適用した。試験バッチでは、10個体のマウスにプラスモジウム・ビンキー(plasmodium vinckeii)、すなわちマウスマラリアの病原体を感染させた。血液試験により感染を確認した後、4個体のマウスを処理した。6個体のマウスは処理せず、対照群として用いた。1,000mg/kg/dの3−(N−ホルミル−N−ヒドロキシルアミノ)−プロピルホスホン酸一ナトリウム塩での3日にわたる処理によりマウス血中の寄生虫が駆除された。ちょうど1日後、処理群には生存寄生虫が存在しなくなった。対照マウスの>80%は感染後5日で、寄生虫血症で死亡した。処理マウスには処理を停止した8週間後にもなお寄生虫は存在しなかった。さらなる実験は80%の寄生虫血症のマウスにおける50mg/kg/dの3−(N−ホルミル−N−ヒドロキシルアミノ)−プロピルホスホン酸一ナトリウム塩の効力を示した。これらのマウスにも1日後に生存寄生虫は存在しなかった。【0071】実施例2感染マウスを用いる試験におけるマラリアからの保護体重20〜25gの雄マウス(BALB/c系統)を使用してin vivo におけるマラリアに対する化合物の効力を試験した。4個体のマウスを感染の1日前に50mg/kgの3−(N−ホルミル−N−ヒドロキシルアミノ)−プロピルホスホン酸一ナトリウム塩で腹膜内処理した。次いで、マウスにプラスモジウム・ビンキーを感染させた。物質で前処理しなかったマウスを対照群として用いた。処理マウスでは感染は認められなかったが、対照マウスの80%は寄生虫血症で5日後に死亡した。処理マウスには感染8週間後にもなお寄生虫がいなかった。【0072】実施例3VialらのIC50決定法則(寄生虫の生存が半分にまで低下する濃度)に基づく、マラリア寄生虫に対するin vitro細胞傷害性VialらのIC50値を決定するために、まず、阻害剤の存在下でマラリア寄生虫を完全な48時間周期の間培養し、続く24時間において[3H]ヒポキサンチン挿入により生存率を測定する。【0073】試験の実施3−(N−ホルミル−N−ヒドロキシルアミノ)−プロピルホスホン酸一ナトリウム塩の一連の希釈液を10倍濃縮した20μlアリコートでマイクロタイタープレートに入れる。次いで培地中の180μlの寄生虫懸濁液を各ウェルに加える。約0.4%のおよび2%ヘマトクリットの寄生虫血症を伴う非同調培養物を使用する。次いで、マイクロタイタープレートを48時間インキュベートする。次いで、各ウェルに30μlの[3H]ヒポキサンチンを加える。24時間のインキュベーション後、細胞を回収して取り込まれた放射能を測定した。図1に、HB3およびDd2系統を用いた結果が示されており、これらは他のマラリア医薬組成物に対して耐性であることが知られている。両系統では、IC50値は約100μg/lである。【0074】これらの系統の耐性については、熱帯熱マラリア原虫HB3(ホンジュラス)はピリメタミンに耐性であり、熱帯熱マラリア原虫Dd2(インド−中国)はクロロキン、キニーネ、ピリメタミン、シクログアニルおよびサルファドキシンに耐性である。抗マラリア剤に関する交差耐性は認められなかった。【0075】実施例43−ブロモプロピルホスホン酸ジエチルエステルの製造500mlフラスコに471g(238ml、2.33mol)の1,3−ジブロモプロパンと77.6g(81ml、0.467mol)のトリエチルホスフィットを入れ、155〜160℃に30分間加熱した。20mlの臭化エチル(沸点:40℃)を常圧下で還流冷却器および蒸留装置により留去した。真空(8トル(1.07・103Pa))下で溶液を濃縮することにより、380g(191ml、1.863mol)の1,3−ジブロモプロパン(余剰抽出物)を得た。残りの黄色オイルから88.1g(0.34ol)を無色の液体(沸点:96℃、0.1トル(13.33Pa))として蒸留することができた。これは収率73%に相当する。(Hewitt, Teese, Aust.J.Chem. 1984, 37, 205-10 米国特許第4206156号)。1H-NMR (CDCl3) δ=4.08 (五重線, J=7 Hz 4H), 1.33(t, J=7 Hz, 6H)13C-NMR (CDCL3) δ=61.2 (OCH2CH3), 33.10 (J=18, 3 Hz), 25.6 (J=4, 4 Hz),24.14 (J=120, 6 Hz) 16.04 (OCH2CH3)【0076】実施例53−(N−ヒドロキシアミノ)−プロピルホスホン酸ジエチルエステルの製造100mlの水中の55.6g(0.8mol)の塩酸ヒドロキシルアミンの溶液に、氷冷しながら、まず、75mlの水に溶解した32.0g(0.8mol)の水酸化ナトリウム、次いで75mlのメタノール、最後に25.5g(0.098mol)の3−ブロモプロピルホスホン酸ジエチルエステルを滴下した。これにより溶液が曇った。40〜45℃の温度で3時間攪拌した後、減圧下でメタノールを除去し、得られた水溶液をNaHCO3(pH=8)で飽和し、各場合において60mlのトルエンで3回振出し(トルエン相は廃棄した)、次いでクロロホルム(各場合において90mlで1回、50mlで2回)で振出した。若干黄色がかったクロロホルム相をMgSO4で乾燥させた。脱水剤を濾過した後、減圧下で溶液を濃縮した。ほぼ無色のオイルとして15.43g(0.0728mol)の3−(N−ヒドロキシアミノ)−プロピルホスホン酸ジエチルエステルが得られた。これは収率74.3%に相当する。(DE−A−27 33 658)。1H-NMR (CDCl3) δ=5.94(幅広 S, 2H), 4.13(五重線, J=7 Hz, 4H) 2.90 (t, J=7 Hz, 2H) 1.5-2.2 (m, 4H), 1.33 (t, J=7 Hz, 6H)13C-NMR (CDCL3) δ=61.23 (OCH2CH3), 53.34 (NCH2, J=15, 9 Hz), 22.75 (J=141, 9 Hz), 19.77 Hz, 16.08 (OCH2CH3)【0077】実施例63−(N−ヒドロキシアミノ)−プロピルホスホン酸の製造12.9g(0.0608mol)の3−(N−ヒドロキシルアミノ)−プロピルホスホン酸ジエチルエステルと130mlの濃塩酸を還流下で6時間加熱した(油浴温度:150℃)。得られた黄色/赤橙色溶液を減圧下で濃縮する。得られたオイルを30mlの水に採り、3さじの活性炭とともに30分間攪拌し、活性炭を濾去し、完全なダイヤフラムポンプ真空において無色の溶液を濃縮する。30mlの水に採った後、約4.7g(0.056mol)のNaHCO3でpH4.0〜4.5に調整する(pH=1.5から生成物が沈殿する)。白色の固体を減圧濾過すると5.83gの3−(ヒドロキシアミノ)−プロピルホスホン酸(融点:160℃、分解)が得られた。これは収率61.8%に相当する(ドイツ特許A−27 33 658号、 Ohler Systhesis 1995, 539-543)。1H-NMR (CDCl3) δ=3.49(t, J=7, 4 Hz, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.82 (m, PCH2, 2H)13C-NMR (CDCL3) δ=56.26 (NCH2, J=15 Hz), 29.61 (PC, J=134 Hz), 22.37 (C-2, J=3, 8 Hz)【0078】実施例73−(N−ホルミルヒドロキシアミノ)−プロピルホスホン酸ジエチルエステルの製造2.04g(0.020mol)の無水酢酸に室温で1.38g(0.030mol)の蟻酸を滴下して同じ温度で攪拌した。この水溶液に、氷冷しながら、クロロホルムに溶解した2.8g(0.013mol)の3−(N−ヒドロキシアミノ)−プロピルホスホン酸ジエチルエステルを加えた。反応混合物を0〜5℃で30分間、さらに1.5時間室温で攪拌する。減圧下で油性の残渣が得られるまで濃縮した後、この油性の残渣を15mlのメタノールと5mlの水に採り、2nのNaOHでpH=8に調整してさらに1.5時間室温で攪拌する。メタノールを減圧除去し、得られた水溶液を濃塩酸でpH=5に調整する。黄色の溶液をクロロホルム(各場合において1×30ml、2×10ml)で抽出し、CHCl3相をMgSO4で乾燥する。完全なダイヤフラムポンプ真空において溶液を濃縮した後、3gの黄色のオイルが得られる。完全なダイヤフラムポンプ真空において揮発性成分を除去した後、クロロホルムを用いる60gのSiO2上でのクロマトグラフィーにより、メタノール比25:1で、黄色のオイルとして2.65gの生成物が認められた(ドイツ特許A−27 33 658号)。1H-NMR (CDCl3) δ=8.4 (CHO, 0.5 H), 7.94(CHO, 0.5H), 4.1 (五重線, 4 H),3.68 (t, 2 H), 1.7-2.19 (m, 4 H), 1.36 (t, J=7 Hz, 6 H)13C-NMR (CDCL3) δ=162.65 (CHO), 156.96 (CHO), 61.72 (OCH2CH3), 46.31 (NCH2, J=15, 9 Hz), 22.15 (PC, J=142, 0 Hz), 19.13 (C-2), 16.08(OCH2CH3)【0079】実施例83−(N−アセチルヒドロキシアミノ)−プロピルホスホン酸ジエチルエステルの製造2.8g(0.013mol)の3,(N−ヒドロキシアミノ)−プロピルホスホン酸ジエチルエステルを30mlの塩化メチレンに溶解し、氷冷しながら2.65g(0.026mol)の無水酢酸に滴下する。反応混合物を30分間0〜5℃で、さらに1.5時間室温で攪拌する。減圧下で黄色の油性ラジカルが得られるまで濃縮した後、この油性残渣を15mlのメタノールと5mlの水に採り、2nのNaOHでpH8に調整してさらに1.5時間室温で攪拌する。減圧下でメタノールを除去し、得られた溶液を濃塩酸でpH=5に調整する。黄色の溶液を塩化メチレン(各場合において1×30ml、2×10ml)で繰り返し抽出し、合したCH2Cl2相をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下室温で除去する。3.7gの黄色のオイルを得、これから完全なダイヤフラムポンプ真空において揮発性物質の付着を除く。2.78gの黄色のオイルが残る。13C-NMR (CDCL3) δ=171.96 (C=O), 61.62 (OCH2CH3), 47.44 (J=15, 49 Hz), 22.13 (PC, J=141, 8 Hz), 19.3, 15.9 (OCH2CH3)【0080】実施例93−(N−ホルミルヒドロキシアミノ)−プロピルホスホン酸一ナトリウム塩の製造0〜5℃の4mlのアセトアミドに2mlの蟻酸を滴下する。この溶液をこの温度で10分、さらに室温で15分攪拌し、次いで0℃に再び冷却し、6mlの蟻酸に溶解した3.28g(0.021mol)の3−(N−ヒドロキシアミノ)−プロピルホスホン酸を0〜5℃で滴下する。室温で1時間攪拌した後、溶液を減圧下でロータリーエバポレータで濃縮し、オイルを50mlのメタノールに溶解し60度に加熱して10mlのエタノールと混合する。得られた油性の分離物質を攪拌せずにデカントすることにより分離する。メタノール性溶液をさらに50mlのエタノールと混合して白色結晶を沈殿させ、沸騰させて白色の残渣を濾過して取り出す。この残渣を80mlのメタノールに採り、攪拌しながら100mlのエタノールを加える。この混合物を室温でさらに一晩攪拌する。固体が得られ、それを濾過して取り出す。(DE−A−27 33 658)。【0081】実施例103−(N−アセチルヒドロキシアミノ)−プロピルホスホン酸一ナトリウム塩の製造20mlの水に3.8g(0.02mol)の3−(N−ヒドロキシアミノ)−プロピルホスホン酸の懸濁液を入れ、4.51g(0.044mol)の無水酢酸を室温で滴下する。溶液を室温で1.5時間攪拌した後、0.2nのNaOHを用いてpH2.5に調整し、完全なダイヤフラムポンプ真空において溶液を濃縮し、各場合において40mlの水に2回採り、これを再び濃縮によって除去し、各場合において30mlのエーテルでオイルを2回洗浄し、50mlの水に採り、1.6gのNaHCO3でpH6.5に調整する。真空下で揮発性成分を除去した後、残った水を除去するために20mlのn−ブタノールを加え、減圧下でこれをまた除去する。イソプロパノールとともにオイルを2回沸騰させ、イソプロパノール相を廃棄し、残るガラス状の樹脂をスパチュラで微粉砕すると黄色の固体が得られる(5.65g)。それを再結晶化するために、極少量のメタノールに採って不溶成分から濾過し、濾液にアセトンを滴下する。最初の濾過により融点175℃の1gの生成物が得られる。さらなる精製のためには前記の再結晶化を再び行う。(DE−A−27 33 658)。【0082】実施例11駆虫上有効な薬剤の製造注射用製剤:(1)所望量の滅菌した駆虫上有効な薬剤、3−(N−ホルミル−N−ヒドロキシルアミノ)−プロピルホスホン酸一ナトリウム塩を小瓶またはアンプルに分け、そこでは500mgの有効成分を含んでいた。小瓶を密閉して細菌を排除した。各場合において、注射用の2mlの滅菌水を小瓶に加え、この内容物を投与した。【0083】(1)に記載されたのと実質的に同様の方法で、駆虫上有効な薬剤のさらなる注射用製剤を以下に記載のように製造した。:【0084】(2)注射用の有効成分として250mgの3−(N−ホルミル−N−ヒドロキシルアミノ)−プロピルホスホン酸一ナトリウム塩を使用した。【0085】(3)注射用の有効成分として250mgの3−(N−ホルミル−N−ヒドロキシルアミノ)−トランス−1−プロペニル−ホスホン酸一ナトリウム塩を使用した。【0086】(4)注射用の有効成分として500mgの3−(N−アセチル−N−ヒドロキシルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル−ホスホン酸一ナトリウム塩を使用した。【0087】(5)注射用の有効成分として250mgの3−(N−ホルミル−N−ヒドロキシルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル−ホスホン酸一カリウム塩を使用した。【0088】錠剤の製造:好適な錠剤処方は以下の混合物よりなる:3−(N−ホルミル−N−ヒドロキシルアミノ)−プロピルホスホン酸一ナトリウム塩 200mgマンニトール 400mgデンプン 50mgステアリン酸マグネシウム 10mgカプセル剤の製造:3−(N−ホルミル−N−ヒドロキシルアミノ)−プロピルホスホン酸一カリウム塩 300mgステアリン酸マグネシウム 15mg本構成成分を混合し、次いで常法で硬カプセルに入れた。油性懸濁剤の製造:3−(N−アセチル−N−ヒドロキシルアミノ)−プロピルホスホン酸一ナトリウム塩 200mgラネットワックスSX(登録商標) 50mg軟パラフィン 100mgブリリアントブルーFCF 25mg【0089】前記の構成成分を液体パラフィンと混合して総量3gの点滴製剤とした。【0090】以下の構造を有する物質の合成法の例実施例12:3−(N−ホルミル−N−ヒドロキシルアミノ)−プロピルホスホン酸ジオクタデシル−エステル 121当量のホスミドマイシン(FR−31564)と6当量のトリス(オクタデシル)−オルト蟻酸を減圧下で加熱し、還流下で2時間激しく攪拌する。次いでメタノールと蟻酸オクタデシルエステルをこれもまた減圧下で留去したが、ここでは温度は生成物の分解温度以下を維持しなくてはならない。さらにオイルポンプ真空において揮発性の二次生成物を除去すると最後に高粘度のオイルとして12が得られる(手順の実施に関しては、D.A. Nicholson, W.A. Cilley, O.T. Quimby, J Org Chem. 1970, 35, 3149-50を参照)。【0091】モノエステルはホスミドマイシンから出発してもジオクタデシルエステル12から出発しても得られる。【0092】実施例13:3−(N−ホルミル−N−ヒドロキシルアミノ)−プロピルホスホン酸一オクタデシル−エステル 13第1案:1〜2mlの乾燥ピリジンに0.21mmolのホスミドマイシン(ホスホン酸)と0.2mmolのn−オクタデカノールを溶解し、それに0.67mmolのトリクロルアセトニトリルを滴下する。反応混合物を16時間80℃に加熱し、次いで真空下で濃縮する。(不溶成分のダイヤフラム濾過のために)水に採った後、減圧下で溶液を再濃縮し、生成物をシリカゲルで溶出剤としてエチルアセテート、エタノールおよび水を用いてクロマトグラフィーに付す。この場合には粘性のゴム状からガラス状の化合物として生成物13が得られる(手順の実施に関しては、G.B. Brookes, D. Edwards, J.D.I. Hatto, T.C. Smale, R. Southgate, Tetrahedron 1995, 51, 7999-814を参照)。【0093】第2案:1当量のKOH(エタノール性溶液)にエタノールに溶解した0.2mmolのジエステル3−(N−ホルミル−N−ヒドロキシルアミノ)−プロピルホスホン酸ジオクタデシルエステル13を加え、還流下で10時間沸騰させる。CO2を入れるために、カリウム塩は濾過により除去できる炭酸塩として沈殿させることができる。濾液を濃縮して乾燥させ、オイルをP2O5で乾燥させ、ガソリンエーテルで洗浄し、最後にイソプロパノールの添加により無水エタノールから生成物が再結晶化できる(手順の実施に関しては、V. Jagodic, Chem Ber 1960, 93, 2308-13を参照)。【0094】実施例14:3−(N−ホルミル−N−ヒドロキシルアミノ)−プロピルホスホン酸一ヘキサデシル−エステル1414は13と同様にして合成できる。【図面の簡単な説明】【図1】 HB3およびDd2へのヒポキサンチンの取り込みを示した図である。 一般式(1)で示される化合物を含んでなる、マラリアの治療および予防処置用の医薬組成物。{式中、R1は水酸基を表し、R2はアルカノイル基を表し、R3は水酸基を表し、R4はOX4(ここで、X4は水素、ナトリウム、カリウム、メチルおよびエチルからなる群から選択される)を表し、Aはプロピレン、プロペニレン、またはヒドロキシプロピレン鎖を表す) R2がホルミルまたはアセチルである、請求項1に記載の医薬組成物。 式(1)の化合物が3−(N−ホルミルヒドロキシアミノ)−プロピルホスホン酸(ホスミドマイシン)である、請求項1または2に記載の医薬組成物。 医薬上許容される担体を更に含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。 少なくとも1種の更なる医薬上有効な成分を更に含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。 少なくとも1種の更なる医薬上有効な成分が、スルホンアミド、スルファドキシン、アルテミシニン、アトバクオン、キニン、クロロキニン、ヒドロキシクロロキニン、メフロキニン、ハロファントリン、ピリメタミン、アルメシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、プロクアニル、メトロニダゾール、プラジカンテール、ニクロサミド、メベンダゾール、ピランテール、チアベンダゾール、ジエチルカルバジン、ピペラジン、ピリビナム、メトリホネート、オキサムニキン、ビチオノール、またはスラミンから選択される、請求項5に記載の医薬組成物。 少なくとも1種の更なる医薬上有効な成分が、ベンジルペニシリン(ペニシリンG)、フェノキシペニシリン、イソキサゾリルペニシリン、アミノペニシリン、アンピシリン、アモキシシリン、バクアンピシリン、カルボキシペニシリン、チカルシリン、テモシリン、アシアルアミノペニシリン、アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、メシリナム、セファロスポリン、セファゾリン類、セフロキシム類、セフォキシチン類、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ラタモキセフ、フロモキセフ、セフォタキシム類、セフォジジム、セフタジジム類、セフタジジム、セフピロム、セフェピン、その他のセファロスポリン、セフスロジン、セフォペラゾン、セファレキシン類の経口セファロスポリン、ララカルベフ、セフプロジル、広いスペクトルを有する新規な経口セファロスポリン、セフィキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフロキシムアクセチル、セフェタメット、セフォチアムヘキセチル、セフジニール、セフチブテン、その他のβ−ラクタム抗生物質、カルバペネム、イミペネム/シラスタチン、メロペネム、ビアペネム、アズトレオナム、β−ラクタマーゼ阻害剤、カルブラン酸/アモキシシリン、カルブラン酸/チカルシリン、スルバクタム/アンピシリン、タゾバクタム/ピペラシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリ−テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、クロラムフェニコール、アミノ−グリコシド、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ネチルマイシン、アミカシン、スペクチノミキシン、マクロライド、エリトロマイシン、クラリトロマイシン、ロキシトロマイシン、アジトロマイシン、ジリトロマイシン、スピラマイシン、ジョサマイシン、リンコサミド、クリンダマイシン、フシジン酸、グリコペプチド抗生物質、バンコマイシン、テコプラニン、プリスチナマイシン誘導体、フォスフォマイシン、抗菌葉酸アンタゴニスト、スルホンアミド、コ−トリモキサゾール、トリメトプリン、その他のジアミノピリミジン−スルホンアミド配合物、ニトロフラン、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ジャイレース阻害剤(キノロン)、ノルフラキサシン、シプロフラキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ペフロキサシン、ロメフロキサシン、ベイ Y3118、ニトロイミダゾール、抗菌薬、イソナイアジド、リファンピシン、リファブチン、エタンブトール、ピラジンアミド、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、プロチオンアミド、テリジドン、ダプソン、クロファジミン、局所用抗生物質、バシトラシン、チロトリシン、ポリミキシン、ネオマイシン、カマナイシン、パロモマイシン、ムピロシン、抗ウイルス薬、アシクロビル、ガンシクロビル、アジドチミジン、ジダノシン、ザルシタビン、チアシチジン、スタブジン、リバビリン、ヨードクリジン、トリフルリジン、フォスカーネット、アマンタジン、インターフェロン、チボール誘導体、プロテイナーゼ阻害剤、抗真菌薬、ポリエン、アンフォテリシンB、ナイスタチン、ナタマイシン、アゾール、敗血症治療用アゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、UK−109.496、局所適用用アゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、ビフォナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、シクロピロキソラミン、トルナフテート、ナフチフィン、テルビナフィン、アモロルフィン、アントラキノン、ベツリン酸、セミアントラキノン、キサントン、ナフトトキノン、アリアミノアルコール、キニン、キニジン、メフロキニン、ハロファントリン、クロロキン、アモジアキン、アクリジン、ベンゾナフチリジン、メパクリン、ピロナリジン、ダプソン、スルホンアミド、スルファドキシン、スルファレン、トリメトプリム、プログアニル、クロロプログアニル、ジアミノピリミジン、ピリメタミン、プリマキン、アミノキノリン、WR238,605、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、アルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、10bアルトメーテル、アルトエーテル、アルトスネート、アトバクォン、スラミン、メルアルソプロール、ニフルチモクス、スチボグルコネートナトリウム、ペンタミジン、アンフォテリシンB、メトロニダゾール、クリオキノール、メベンダゾール、ニクロサミド、プラジカンテール、ピランテル、チアベンダゾール、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、ビチオノール、オキサムニキン、メトリホネート、ピペラジン、エンボネートから選択される、請求項5に記載の医薬組成物。


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