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| タイトル： | 特許公報(B2)_ビタミンＤ類やビタミンＫ類を配合した外用剤 |
| 出願番号： | 1997519577 |
| 年次： | 2006 |
| IPC分類： | A61K 31/59,A61P 27/02 |
特許情報キャッシュ
喜多 喜代司 JP 3738450 特許公報(B2) 20051111 1997519577 19960422 ビタミンＤ類やビタミンＫ類を配合した外用剤 喜多 喜代司 000158677 喜多 喜代司 JP 1995335587 19951120 JP 1995349929 19951213 JP 1995351708 19951218 20060125 A61K 31/59 20060101AFI20060105BHJP A61P 27/02 20060101ALI20060105BHJP JPA61K31/59A61P27/02 A61K31/59 特表平５−５０３９２２（ＪＰ，Ａ） 特開昭６３−１４５２３３（ＪＰ，Ａ） 欧州特許出願公開第５１２８１４（ＥＰ，Ａ１） 国際公開第９６／２９０７９（ＷＯ，Ａ１） Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ，Ｖｏｌ．３５０，（１９９４）ｐ２８５−２８７ 2 JP1996001082 19960422 WO1997018817 19970529 13 19970811 2002018020 20020815 森田 ひとみ 齋藤 恵 佐伯 裕子 【技術分野】【０００１】本発明は、眼科用組成物や皮膚用組成物等の外用剤に関し、更に詳細には、ビタミンＤ（エルゴカルシフェロール或いはコレカルシフェロール）配合の眼科用組成物により受傷眼球組織の治癒調節や眼疾患の治療を行い、又、ビタミンＤ類やビタミンＫ類配合の眼科用組成物や皮膚用組成物により有害紫外線より眼球組織や皮膚を保護するための、これら外用剤に関する。【従来の技術】【０００２】他の異性体との混合物であったビタミンＤ１を精製した抗クル病活性の高いビタミンＤ２及びその後研究されたビタミンＤ３は多くクル病、骨軟化症、骨粗鬆症、線維性骨炎、骨硬化症等の骨疾患、乳癌や大腸癌等の悪性腫瘍、乾癬の皮膚病の患者の治療に現在使われている。一般には単にビタミンＤと言う時、抗クル病活性の高いビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）とビタミンＤ３（コレカルシフェロール）を指す。【０００３】一般にビタミンＤや活性型ビタミンＤはその特性試験において、２６５ｎｍ付近に吸収極大（分子吸光係数、約１８，０００）を持つ紫外線吸収スペクトルを有している。この紫外線吸収帯域は２４０〜２９０ｎｍである。例えば、エルゴカルシフェロール、２５−ヒドロキシビタミンＤ２、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２、２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２等は、分子吸光係数、約１８，９００に於いて、２６５ｎｍ付近に吸収極大を持つ紫外線吸収スペクトルを有している。以上の他にプロビタミンＤやプレビタミンＤも同様な紫外線吸収スペクトルを有している。プロビタミンＤとして、エルゴステロールや７−デヒドロコレステロールは、分子吸光係数それぞれ、１１，０００と１０，９２０に於いて、２７１、２８１、２９３ｎｍに吸収極大を持つ紫外線吸収スペクトルを有している。プレビタミンＤとして、プレエルゴカルシフェロールやプレコレカルシフェロールは、分子吸光係数、９，０００に於いて、２６０ｎｍに吸収極大を持つ紫外線吸収スペクトルを有している。【０００４】治療用ビタミンＤは経口或いは注射による投与であり、皮膚病では皮膚への活性型ビタミンＤ軟膏による投与がある。ビタミンＤは、肝臓、腎臓でその分子構造に変化を受け、生理活性の高い活性型ビタミンＤと成ることが分かっている。従来より、人体局所へのビタミンＤ、エルゴカルシフェロールやコレカルシフェロールの投与はその局所組織への治療効果がなく、例えば、乾癬の治療には有効ではないとされている。【０００５】活性型ビタミンＤ３としてコレカルシフェロールの誘導体であるカルシトリオール（１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）が発見された後、ビタミンＤに単にカルシウム調節作用だけでなく、他の生理活性があることが分かってきた。活性型ビタミンＤとしては、ステロール環Ａ環炭素Ｃ１位と側鎖炭素Ｃ２５位の内の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタミンＤが、カルシトリオール（１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ）、１α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ，アルファカルシドール（１α−ヒドロキシビタミンＤ）、カルシフェドール（２５−ヒドロキシビタミンＤ）、１α，２４，２５−トリヒドロキシビタミンＤ，１β，２５−ジヒドロキシビタミンＤ、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、ＫＨ１０６０、等がある。類似体としてはジヒドロタチステロールがある。細胞内に於いて活性型ビタミンＤレセプターがある事が分かり、活性型ビタミンＤが種々のサイトカイン産生を抑制する事から細胞活性の抑制の研究も進められている。【０００６】眼科でビタミン欠乏による症状として、ビタミンＡ欠乏による夜盲、球結膜のＢｉｔｏｔ斑、結膜・角膜乾燥症等があり、ビタミンＢ１欠乏では脚気弱視があり、ビタミンＢ２欠乏ではびまん性表層角膜炎があり、球後視神経炎や視神経萎縮が現れることがあり、ビタミンＣ欠乏では壊血病に於いて眼瞼、結膜、網膜に出血を見ることがある、等が知られている。【０００７】角膜手術後の患者に於いて、術後より、角膜炎症部位の創傷修復過程にある細胞に過形成が起こり、その上、過形成した細胞代謝産物により角膜の透明性低下と屈折変動が起こる場合がある。正常な角膜上皮細胞は普通５層程度であるが、外傷が角膜実質に及び複雑な損傷を受けている場合、実質を覆う角膜上皮細胞は約１０層にも及び事がある。角膜実質まで受傷した角膜細胞は過形成を行い、代謝産物を過剰に産生し、治癒を早める。重層化した上皮細胞はいづれ正常な層となるものの、治癒過程に起こる一過性の上皮細胞重層化やその重層化した細胞や実質細胞の代謝産物により角膜の屈折や透明性に影響を与える。又、角膜手術後にステロイド剤を投与するが、ステロイド緑内障やステロイド白内障が副作用として知られている。受傷角膜の回復手術や角膜に外傷を与える眼科手術として、角膜屈折矯正術、白内障手術、眼内レンズ移植術、翼状片手術、角膜異物除去術、角膜移植術、角膜形成術等がある。【０００８】角膜変性症は角膜上皮、実質或いは内皮細胞の代謝異常により、主に異性蛋白が実質細胞内に堆積し角膜に混濁を起こす病気である。角膜変性症としては、顆粒状角膜変性症、斑状角膜変性症、格子状角膜変性症、膠様滴状角膜変性症、シュナイダー角膜変性症、フランソワ角膜変性症等がある。一方、角膜潰瘍は、角膜上皮細胞がコラーゲン分解酵素を過剰に産生し、潰瘍を起こす病気である。従って、角膜変性症と角膜潰瘍は、その発症原因や臨床所見が異なる。【０００９】紫外線は目に対し有害であることは良く知られている。特に波長２００〜３１５ｎｍでは光線角膜炎の誘因となる可能性があるとされており、一般的な細胞類に対して特に２６０ｎｍに於いては、催奇性や発癌性の原因となることが知られている。紫外線は肌に対し有害であることも良く知られている。特に波長２００〜３１５ｎｍでは日焼け、染み、そばかすの誘因となる可能性があるとされている。皮膚において、紫外線２６０ｎｍは皮膚癌の誘因であるとされている。又、従来の紫外線防止剤は、眼や、眼の回りには使用してはならないとされている。大気中の成層圏のオゾン層により２８６ｎｍ以下の短波長の紫外線は地表には届かないとされている。しかしながら、オゾン層は一気圧下では２−４ｍｍの層と言われており、フロンガスや硝酸メチル等がオゾン層を不安定にしているとの報告もあり、南米のチリやオーストラリアでは皮膚癌の増加が報告されている。尚、一般に多用されている紫外線滅菌器のピーク波長は２５４ｎｍである。【００１０】１９９１年６月１日発行の、米国、オキュラー・サージャリー・ニュース、１ページ、ではエキシマレーザー角膜切除術後加療中の患者が紫外線により視力障害が起こったり、浮腫が生じた可能性があると報じている。角膜疾患の患者に於いて、角膜炎症部位の細胞に過形成が起こり、その上、その細胞代謝産物により角膜の透明性低下と屈折不良が起こる場合がある。炎症時の角膜細胞は代謝産物を過剰に産生する。炎症状態にには無いが、角膜上皮細胞や実質細胞の代謝産物としてコラゲナーゼや異性化した蛋白が見られる角膜疾患もある。重層化した代謝産物は角膜の屈折や透明性に影響を与える。コラゲナーゼや異性化した蛋白が見られる角膜疾患の治療にステロイド剤が有効でない事がある事も知られている。総合的に、角膜疾患として、角膜炎、角膜潰瘍、角膜変性症等がある。【００１１】白内障手術では、通常、水晶体嚢外摘出術が施され、水晶体前嚢周辺部と後嚢を残す。しかし水晶体上皮細胞が水晶体嚢内に残余し、その残余した水晶体上皮細胞が水晶体内で長期に渡って増殖、伸展し、またその代謝産物、例えばコラーゲン、により水晶体嚢の混濁を起こし患者の視力に悪影響を与える後発白内障を起こす場合がある。白内障患者のこの後発白内障による視力表二段階低下は一般に術後１年目に約１０％、術後２年目に約２０％の患者に起こると言われている。結膜角膜乾燥症はドライアイと呼ばれ、眼科医師らの討議の的ともなっている。日本評論社出版の雑誌「ドライアイ」は、ドライアイを涙液分泌減少症と乾性角膜結膜炎と分類し、その原因を涙液分泌減少と角膜結膜障害との二つに分けて説明している。コンピューターやテレビ等の画面を見ていると、瞬目数が減少したり、風のある日、埃っぽい環境、オゾン、窒素酸化物等など環境が結膜角膜乾燥症の一因となると考えられてもいる。ある原因により角膜上皮細胞や結膜の杯細胞や杯細胞類似結膜上皮細胞に角化が起こり、それが涙液を角膜や結膜にとどめられないか、その角膜や結膜の炎症反応で涙液を構成するムチン層、涙液層、油層の三層のいづれかに異常な減少が起こり、結膜角膜乾燥症が起こると言われている。従来より結膜角膜乾燥症に対する療法として、人工涙液、ドライアイ・メガネ、漢方薬、涙点プラグ等の応用がある。【００１２】ビタミンＫの作用には血液凝固因子の活性化作用がある。最近ビタミンＫと骨代謝作用の関係が研究されている。又、ビタミンＫはビタミンＤ３の骨代謝作用を増強するとの報告もある。ビタミンＫは紫外線吸収域として２４０〜２７０ｎｍを有しており、脂溶性である。ビタミンＫ２は側鎖が反復するメナキノンである。更に詳しくは、ビタミンＫ１に於いて、分子量４５０．７、紫外線吸収極大は２４２〜２６９と３２５ｎｍに存在し、ビタミンＫ２（メナキノン７）に於いて、分子量６４９．２、紫外線吸収極大は２４３〜２７０と３２５〜３２８ｎｍに存在する。【発明の開示】【発明が解決しようとする課題】【００１３】解決しようとする問題点は、受傷した眼組織の治癒過程における上皮細胞の重層化による視力障害、代謝異常による各種眼科疾患、皮膚や眼に有害な紫外線の防止対策、そして結膜角膜乾燥症であるドライアイ対策等である。【発明が解決するための手段】【００１４】上記の課題を解決するための本発明の第１の目的は、角膜受傷後の角膜混濁及び角膜屈折不良を防止するための眼科用組成物を提供することである。本発明の第２の目的は、角膜疾患の治療及び角膜混濁及び角膜屈折不良を防止するための眼科用組成物を提供することである。本発明の第３の目的は、結膜角膜乾燥症を予防及び治療するための眼科用組成物を提供することである。本発明の第４の目的は、白内障手術後の後発白内障を予防するための眼科用組成物を提供することである。本発明の第５の目的は、眼球組織を有害紫外線より防護するための眼科用組成物を提供することである。本発明の第６の目的は、皮膚を有害紫外線より防護するための皮膚用組成物を提供することである。【００１５】本発明者は、第一に、活性型ビタミンＤとなる前のビタミンＤ、つまり、エルゴカルシフェロール或いはコレカルシフェロール、が投与された眼局所において、正常化を必要とする細胞に入り、活性型に変換され、その細胞の正常な分化誘導を行うか或いはその細胞が産生する各種蛋白類を細胞質で調節していると考え、発明に至った。よって、本発明においては、眼組織の創傷治癒の調節、角膜変性症或いは角膜乾燥症の予防や治療をビタミンＤ、エルゴカルシフェロール或いはコレカルシフェロール、を有効成分として眼局所へ直接投与する。本発明は、眼科手術としての角膜屈折矯正術、白内障手術、眼内レンズ移植術、翼状片手術、角膜異物除去術、角膜移植術、角膜形成術等の外傷眼組織の治癒調節し、或いは、顆粒状角膜変性症、斑状角膜変性症、格子状角膜変性症、膠様滴状角膜変性症、シュナイダー角膜変性症、フランソワ角膜変性症等の角膜変性症を治療し、角膜混濁及び角膜屈折不良を防止する眼科用組成物を提供するものである。【００１６】第二に、プロビタミンＤからビタミンＤ代謝産物に至る全てのビタミンＤ類或いはビタミンＫ類が、人体に有害と言われる紫外線帯域を吸収する外用剤として安全に人体に使用できると考え、発明に至った。結膜角膜乾燥症はドライアイと呼ばれ、瞬目数の減少、風のある日、埃っぽい環境、オゾン、窒素酸化物等の環境が一因となっている。結果として角膜上皮細胞、結膜杯細胞、杯細胞類似結膜上皮細胞に角化が起こり、その乾性角結膜炎が涙液を減少させ、結膜角膜乾燥症が起こる。ゆえに、ビタミンＤや活性型ビタミンＤ及びビタミンＤ類似体の内のいづれか一つを有効成分として、結膜角膜乾燥症を予防或いは治療する眼科用組成物とした。ビタミンＤとしての、エルゴカルシフェロールやコレカルシフェロール、及び、活性型ビタミンＤとしてステロール環Ａ環炭素Ｃ１位と側鎖炭素Ｃ２５位の内の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタミンＤが有効である。活性型ビタミンＤ類似体であるジヒドロタチステロールも、この結膜角膜乾燥症を予防或いは治療する眼科用組成物の範疇に入る。【００１７】本発明のビタミンＤ剤に於いては、抗クル病活性を応用するものではなく、結膜角膜乾燥症に於いて、角化した或いは角化しようとする結膜杯細胞、杯細胞類似結膜上皮細胞、角膜上皮細胞等に正常な分化を誘導させようとするものである。つまり、投与されたビタミンＤは正常細胞には何等影響を与えないが、乾性角膜結膜炎になった結膜杯細胞、杯細胞類似結膜上皮細胞、角膜上皮細胞等の分化を誘導し、活性型ビタミンＤにおいては結膜杯細胞、杯細胞類似結膜上皮細胞、角膜上皮細胞等の分化の誘導は、活性型ビタミンＤが直接に細胞内のビタミンＤレセプターに接着し、複合体となり、核内に取り込まれＤＮＡ（デオキシリボ核酸）に影響を与え、その細胞を正常化する。【発明を実施するための最良の形態】【００１８】そこで、本発明はビタミンＤ、エルゴカルシフェロール或いはコレカルシフェロール、の投与眼局所の細胞活性調節や細胞の正常な分化誘導を動物実験により確認したことにより、眼創傷及び眼疾患患者の眼局所に直接投与し、眼の透明性と正常屈折を保ち、視機能の低下を防止しようとするものである。眼球、特に前眼部のビタミンＤに調節される細胞は、角膜の上皮細胞、実質細胞、線維芽細胞、内皮細胞、結膜の杯細胞或いは杯細胞類似結膜上皮細胞、水晶体上皮細胞、眼内の貧食細胞、等であり、これら細胞の炎症や代謝異常の修復に活性型ではないビタミンＤ、エルゴカルシフェロール或いはコレカルシフェロール、の局所投与でも効果が認められる。角膜上皮細胞より深い眼組織損傷或いは角膜代謝異常の修復時の細胞過形成および細胞代謝産物による光学的透明性阻害や屈折不良を防止するためにビタミンＤ、エルゴカルシフェロール或いはコレカルシフェロール、を有効成分としてその眼科用組成物として使用する。通常、経口より摂取されたビタミンＤは体内では肝や腎により活性型ビタミンＤとなるが、本発明のビタミンＤ組成物は眼局所に於いて、炎症状態、代謝異常或いは角化状態等にある細胞類が自己のビタミンＤ水酸化酵素によりその細胞内に入ったビタミンＤを活性型に変換し、核内のＤＮＡに影響し、正常な細胞分化誘導を行うか、細胞内のＲＮＡ（リボ核酸）に影響し蛋白質の合成に影響し、それら細胞の細胞過生成、細胞代謝産物過生成、或いは、角化を自ら調節する。例えば、本発明は角膜実質細胞と角膜実質細胞に由来する線維芽細胞が、投与されたビタミンＤを活性型に変換する酵素を持つという事を考慮して、前述の課題である第１の目的から第３の目的までを解決する為の手段とした。つまり、投与されたビタミンＤの炭素Ｃ１位或いは炭素Ｃ２５位が、角膜実質細胞や線維芽細胞のミトコンドリア或いはミクロソームの酵素により水酸化されてその細胞の正常化に必要な活性型ビタミンＤとなると言う事である。活性型ビタミンＤとなる量は角膜実質細胞とその分化した線維芽細胞の多さに依存する。つまり、角膜実質細胞がビタミンＤを活性型ビタミンＤに変換するが、角膜実質が炎症状態となり、実質細胞が線維芽細胞を分化・誘導し始めて、ビタミンＤを活性型ビタミンＤにする変換率が上昇する事を見出した。角膜手術後の患者に於いて、角膜実質に於ける線維芽細胞の増加は明らかであり、その増加が原因となる術後角膜屈折率変化及び角膜混濁を防ぐために、ビタミンＤを配合した眼科用組成物、例えば点眼剤、を術後よりその眼に投与し、角膜上皮及び実質細胞活性を調節することにより炎症状態にある角膜上皮及び実質細胞の過形成及びその代謝産物過生成を抑制し、角膜屈折率変化及び角膜混濁による視力低下を予防する。尚、角膜屈折矯正術の内、角膜切開創の瘢痕過形成により屈折を変動させる事を目的とする屈折矯正ならば、本発明の眼科用組成物は適用とはなりにくい。又、白内障手術であれば、本発明の眼科用組成物の術後の患者への投与は水晶体嚢の水晶体上皮細胞に起因する混濁をも軽減する事となる。本発明は、ビタミンＤとしてのエルゴカルシフェロール或いはコレカルシフェロール、或いはその類似体を有効成分とする白内障手術後の水晶体嚢混濁を防止するための眼科用組成物を提供する。【００１９】又、ビタミンＤ類は２６０ｎｍ付近の紫外線に対して、最大の紫外線吸収曲線を持つと言う特徴を生かし、眼球組織を有害紫外線より保護するためにビタミンＤ類をその眼科用組成物として使用する。ビタミンＤとしての、エルゴカルシフェロールやコレカルシフェロール、やその類似体、及び、活性型ビタミンＤとしてステロール環Ａ環炭素Ｃ１位と炭素Ｃ２５位の内の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタミンＤが有効である。活性型ビタミンＤ類似体であるジヒドロタチステロールも範疇に入る。これにより、本発明の第５の目的を達成する。【００２０】本発明は脂溶性であるビタミンＤ類を有効成分とした眼科用組成物とし、人眼への局所投与として患者の角膜の光学的透明性や屈折性を良くする事を特徴とした。又、ビタミンＤ類をエタノール、エーテルや界面活性剤、例えばレシチン或いはポリソルベート、を溶解剤として眼科用生理緩衝液で希釈し、眼科用組成物としても良い。ビタミンＤが脂溶性である事より、植物油、例えばゴマ油、や油脂にビタミンＤ類を溶解して眼科用組成物としても良い。【００２１】本発明の予防或いは治療用眼科用組成物としてはビタミンＤ類の濃度として局所投与でもあり、１００μｇ／ｍｌ以内程度で良く、少なくとも、０．００１μｇ／ｍｌ程度が良い。点眼時の１滴の量は通常、約２０〜４０μｌである。活性型ビタミンＤの眼科用組成物での濃度は１μｇ／ｍｌ以下の濃度が好ましい。つまり、本発明者は活性型ビタミンＤの適量以上の局所投与の場合はその細胞にとって当然必要量以上の活性型ビタミンＤとなり、その細胞自ら活性型ビタミンＤを代謝する更なる水酸化酵素を産生し、本来の治療効果を減ずる状態となる可能性があると考えた。本発明の眼科用組成物を眼科患者の眼に投与することによりビタミンＤ、エルゴカルシフェロールやコレカルシフェロール、は角膜の実質及び線維芽細胞内の酵素により細胞にとって必要量のみ活性型ビタミンＤとなり、その活性型ビタミンＤが近接する或いは自ら炎症状態にある角膜実質細胞や角膜上皮細胞のレセプターに付着し、その細胞のＤＮＡやＲＮＡに影響を与え、細胞の正常な分化を誘導し、種々のサイトカインや蛋白質等の滲出物を調節する。【００２２】ビタミンＤであるエルゴカルシフェロールやコレカルシフェロールには細胞毒性が見られない事により、異常な濃度での投与でない限り、正常細胞には影響が無いことが考えられる。本発明の眼科用組成物を眼科患者の眼に投与しても、ビタミンＤであるエルゴカルシフェロールやコレカルシフェロールが後眼部へは到達しにくく、後眼部のビタミンＤによる治療が将来考えられるなら経口投与との併用がより有効となるであろう。薬物の角膜透過性は分子量の小さいもの、疎水性のものの方がより透過性が良いとされており、ビタミンＤの角膜透過性は良い。例えば、コレカルシフェロールの分子量は３８４．６ダルトンである。【００２３】角膜や結膜上の涙液及び角膜や結膜内に浸積したビタミンＤは有意に有害紫外線を吸収する。ビタミンＤは光線角膜炎や翼状片の予防に効果がある。又、エキシマレーザー屈折矯正角膜上層切除術等の特にヒトにある角膜ボーマン膜を切除した場合、紫外線がさらに眼に有害となる可能性もあるので、本発明の有害紫外線を吸収するビタミンＤを配合した眼科用組成物が有効となる。本発明は眼科用薬物送達システムであるリポソーム、マイクロスフェア、ゲル状蛋白質、コラーゲン、治療用ソフトコンタクトレンズのいづれかにビタミンＤを包埋或いは接着した眼科用組成物としても良い。本発明はビタミンＤを粘性基剤としてポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、コラーゲン、脂肪酸、植物油、油脂等の内の少なくとも一つに混合し、粘性眼科用溶液として使える。剤型としては、特に、点眼剤、軟膏、コンタクトレンズ等が好ましい。【００２４】角膜切除或いは角膜切開手術後の患者に於いて、術後角膜実質上に角膜上皮細胞が伸展し、実質上の欠如している上皮細胞の再生が数日で行われる。しかし一旦上皮再生が行われるものの、角膜切除辺縁部や実質が複雑に切除されている場所では上皮細胞及び実質細胞の過形成や細胞活性亢進が見られる。そこではそれら角膜上皮細胞や実質細胞の代謝産物による瘢痕形成により牽引が起こり、角膜屈折不良及び混濁による視力低下が起こる。これを防ぐためステロイド剤が主に使われているが、副作用としてステロイド緑内障やステロイド白内障の惹起が予想され、ステロイド剤の使用を回避する傾向にある。本発明のビタミンＤの角膜切除或いは角膜切開手術後の患者への投与による角膜上皮細胞や実質細胞の過形成や細胞活性調節により、角膜屈折不良及び混濁による視力低下が防げる。本発明のビタミンＤの眼への投与は少なくとも角膜上皮細胞再生速度に対し、顕著な加速性はない。【発明の効果】【００２５】本発明は人眼球組織の透明性が受傷組織細胞の過形成やその過剰な代謝産物で損なわれる場合、これを予防する為にビタミンＤ配合の眼科用組成物をその患者に投与し、受傷組織の細胞活性を調節する事によりその眼の透明性を維持する。通常、眼科手術後や眼疾患の治療に薬剤、例えば抗生・抗菌剤、消炎剤、緑内障治療剤、が併用されるが、ビタミンＤであるエルゴカルシフェロールやコレカルシフェロールには併用した事に起因する毒性の発現が無いと考えられる。【００２６】本発明のビタミンＤ、活性型ビタミンＤ、ビタミンＫ等は天然、人工合成のいづれの組成物でも良く、類似体でも良い。ビタミンＤ、コレカルシフェロール、の類似体ではコレカルシフェロール硫酸塩（分子量４８６．７ダルトン）、人工合成の活性型ビタミンＤ類似体では、ジヒドロタチステロールがある。涙液は両親媒性であり粘性がある。本発明のビタミンＤ類の点眼液はポリソルベート、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、植物油、油脂等の溶液に混合した粘性のある点眼剤とするとビタミンＤ類が眼の表面に止まっている時間が長く、眼外傷、結膜角膜乾燥症又は他の眼疾患を予防或いは治療するのに効果が高い。【００２７】ビタミンＤ類は２６０ｎｍ付近の有害な紫外線に対して、最大の紫外線吸収曲線を持つと言う特徴を生かし、眼や皮膚を有害紫外線より保護するために、プロビタミンＤ、プレビタミンＤ、ビタミンＤ、活性型ビタミンＤ、ビタミンＫ、或いはこれらの類似体、等の内の少なくとも一つを有効成分としてその眼科用組成物や皮膚用組成物として使用する。ビタミンＤとしての、エルゴカルシフェロールやコレカルシフェロール、及び、活性型ビタミンＤとしてステロール環Ａ環炭素Ｃ１位と側鎖炭素Ｃ２５位の内の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタミンＤが有効である。従来より活性型ビタミンＤ剤が乾癬の治療に使用されている事より、本発明の皮膚用組成物は皮膚に良いことが推察される。ビタミンＫに於いても、２６０ｎｍ付近の有害な紫外線に対して、最大の紫外線吸収曲線を持つと言う特徴を生かし、眼や皮膚を有害紫外線より保護する眼科用組成物や皮膚用組成物として使用する。本発明の眼科用組成物の使用により眼球において有害紫外線より保護される組織は、角膜、結膜、水晶体、或いは網膜である。この有害紫外線より保護する眼科用組成物の剤型としては点眼剤、軟膏、又はコンタクトレンズが好ましい。毛髪と頭皮に本発明の皮膚用組成物を使用しても良く、毛髪・頭皮トリートメント・コンディショナー或いは毛髪トリートメント・コンディショナーとして応用出来る。【００２８】本発明は脂溶性であるプロビタミンＤ、プレビタミンＤ、ビタミンＤ、活性型ビタミンＤ、ビタミンＫ、或いはこれらの類似体、等の内の少なくとも一つを化粧品や日焼け止め剤中に配合し、皮膚への局所投与とし、２６０ｎｍ付近の有害な紫外線の皮膚への照射を予防する事を特徴とした。本発明は従来より化粧品や日焼け止め剤に用いられている、溶液、軟膏、クリーム、ローション、スプレー、トリートメント・コンディショナー、等を剤型とした皮膚用組成物とする。化粧品の皮膚での使用は紫外線によるその皮膚のビタミンＤ合成を阻害するので、化粧品に応用したビタミンＤ配合の皮膚用組成物によりビタミンＤをその皮膚より補給する事も出来る。又、頭皮に使用すれば、毛小皮も紫外線照射より守られ、脱毛が軽減される。【００２９】本発明の有害紫外線より保護するための眼科用組成物や皮膚用組成物としては、プロビタミンＤ、プレビタミンＤ、ビタミンＤ、活性型ビタミンＤ、ビタミンＫ、の濃度として局所投与でもあり、１００μｇ／ｍｌ又はｇ、以内程度で良く、少なくとも、０．０１μｇ／ｍｌ又はｇ、程度が良い。プロビタミンＤ、プレビタミンＤ、ビタミンＤ、活性型ビタミンＤ、ビタミンＫには細胞毒性が見られない事より、異常な配合でない限り、眼組織や皮膚上皮細胞には影響が無いと考えられる。本発明の眼科用組成物や皮膚用組成物の使用により、眼や皮膚を覆うプロビタミンＤ、プレビタミンＤ、ビタミンＤ、活性型ビタミンＤ、或いはビタミンＫは有意に有害紫外線を吸収し、眼や皮膚組織を有害紫外線から保護する。従来のビタミンＤや活性型ビタミンＤ製剤を大量に経口投与した時にはビタミンＤ過剰症が見られ、血中カルシウムとリン酸が増加し、腎臓、動脈、平滑筋、肺などの軟部組織に石灰化が起きる。本発明の眼科用組成物や皮膚用組成物となるプロビタミンＤ、プレビタミンＤ、ビタミンＤ、活性型ビタミンＤ、或いはビタミンＫは従来よりより少量で効果があり、目や皮膚より血中にそれらビタミンＤ類やビタミンＫ類がある程度入っても従来のような副作用の発現が考えられない。【００３０】本発明のプロビタミンＤ、プレビタミンＤ、ビタミンＤ、活性型ビタミンＤ、或いはビタミンＫは天然、人工合成のいづれの組成物でも良く、類似体でも良い。ビタミンＫ類似体として人工合成で水溶性のメナディオール二リン酸塩やメナディオン亜硫酸水素塩が開発されており、このビタミンＫ類似体も使用できる。【００３１】米国特許、第４，３３５，１２０号は体内治療目的で活性型ビタミンＤを皮膚より吸収させ、循環血流に乗せることを開示している。米国特許、第４，６１０，９７８号は皮膚治療目的で活性型ビタミンＤ皮膚クリームを開示している。米国特許、第５，２５４，５３８号は活性型ビタミンＤによる歯周病の治療や眼科での角膜潰瘍や角膜擦過傷の治療を開示している。公表特許公報，５−５０３９２２号、及び公表特許公報、５−５０８６５５号には、ビタミンＤ化合物が、切創、刺創、角膜裂創等の外的上皮に対する創傷や、潰瘍性角膜炎のような潰瘍の処置に有効であることが記載されている。公開特許公報，６３−１４５２３３号、及び特許公報、平４−４３８８７号には、活性型ビタミンＤを有効成分とする白内障治療剤が記載されている。公開特許公報，１−２４９７１４号、及び公開特許公報、２−１７８２１８号には、ビタミンＤ化合物を有効成分として含有する皮膚化粧料が、紫外線照射による皮膚障害を防止する作用を有することが記載されている。公開特許公報，５−３２００３９号には、ビタミンＫ群を含有する美白化粧料が記載されている。【００３２】以下製剤例及び試験例により本発明を更に詳細に説明する。【製剤例１】ビタミンＤ（コレカルシフェロール、分子量３８４．６ダルトン）１ｍｇをエタノール（純度９９．９％）１０ｍｌにて希釈し、この希釈液０．１ｍｌを更にポリソルベート８０点眼液（０．５％−Ｔｗｅｅｎ８０眼科用生理緩衝液）を溶剤として更に１００倍に希釈し、ビタミンＤ濃度が１μｇ／ｍｌの眼科用組成物を製造した。【製剤例２】ビタミンＤ（コレカルシフェロール）５ｍｇをエタノール（純度９９．９％）１０ｍｌにて希釈し、この希釈液０．１ｍｌを更に精製ゴマ油よりなる眼科用油性基剤で１００倍に希釈し、ビタミンＤ濃度が５μｇ／ｍｌの眼科用組成物を製造した。【製剤例３】ビタミンＫ２（メナキノン４、分子量４４４．７ダルトン）５ｍｇをエタノール（純度９９．９％）１０ｍｌにて希釈し、この希釈液を更に精製ゴマ油よりなる眼科用油性基剤で１００倍に希釈し、ビタミンＫ２濃度が５μｇ／ｍｌの紫外線防止のための眼科用組成物を精製した。【製剤例４】活性型ビタミンＤ（カルシトリオール、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ）０．５ｍｇをエタノール（純度９９．９％）１０ｍｌにて希釈し、この希釈液０．１ｍｌを更にポリソルベート８０点眼液（０．５％−ＴＷｅｅｎ８０眼科用生理緩衝液）で１００倍に希釈し、活性型ビタミンＤ濃度が０．５μｇ／ｍｌの結膜角膜乾燥症の予防及び治療剤となる眼科用組成物を製造した。【製剤例５】ビタミンＤ（コレカルシフェロール）１００ｍｇをエタノール（純度９９．９％）１０ｍｌにて希釈し、この希釈液１ｍｌを更に簡便な親水性ワセリン（３％−コレステロール、３％−ステアリルアルコール、８％−白ろう、８６％−白色ワセリン）にて更に１００倍に希釈し、ビタミンＤ濃度が１００μｇ／ｍｌの皮膚を紫外線より守る皮膚用組成物を製造した。【製剤例６】ビタミンＤ（コレカルシフェロール）１０ｍｇをエタノール（純度９９．９％）１０ｍｌにて希釈し、この希釈液０．１ｍｌを更にポリソルベート８０点眼液（０．５％−Ｔｗｅｅｎ８０眼科用生理緩衝液）を溶剤として更に１００倍に希釈し、ビタミンＤ濃度が１０μｇ／ｍｌの眼科用組成物を製造した。【製剤例７】ビタミンＤ（コレカルシフェロール）１０ｍｇをエタノール（純度９９．９％）１０ｍｌにて希釈し、この希釈液０．１ｍｌを更に中鎖脂肪酸トリグリセリドを溶剤として更に１００倍に希釈し、ビタミンＤ濃度が１０μｇ／ｍｌの眼科用組成物を製造した。【００３３】【試験例１】角膜外傷時の創傷治癒過程に於けるビタミンＤ、コレカルシフェロール、の有効性、安全性を試験した。白色家兎、体重２ｋｇ、４羽を使用した。鎮痛・麻酔薬の大腿部筋肉注射及び点眼麻酔後、家兎の右眼に直径５ｍｍのトレパンにて角膜半層程度の円形の傷を角膜表面につけた後、ヘラにて円形内の角膜上皮及び実質を擦過し上皮細胞を剥離し、除去した。左眼は無処置とした。処置後、右眼に抗生剤、オフロキサシン、の点眼及び軟膏を投与した。２羽をＡ群、残りの２羽をＢ群とした。Ａ群には、製剤例１で調製した眼科用組成物を処置翌日より１日３回４時間毎に点眼した。１回に１〜２滴、約２０μｌ点眼した。Ｂ群にはビタミンＤを含まない眼科用生理緩衝液を同様に１日３回４時間毎に点眼した。１週間目、２週間目、１か月目に全手術眼の角膜混濁程度を細隙灯顕微鏡にて観察した。評価を０（角膜混濁無し）から５（角膜混濁重篤）までの６段階に分類した。１週間目ではＡ群Ｂ群共に評価０であった。２週間目に於いて、Ｂ群の２眼に非常に軽度の混濁が角膜上皮下に見られた。特にトレパンにより受傷したと思われる部位の所々に筋状に非常に軽度の白濁が見られ、評価を１とした。Ａ群の１眼に非常に軽度の混濁が角膜上皮下に見られ、評価１としたが、他の１眼は混濁が見られず、評価０とした。１か月目に於いては、Ｂ群の１眼に中等度の混濁が角膜上皮下に見られ、評価を３とした。Ｂ群の他の１眼は軽度の白濁があり、評価を１とした。Ａ群の１眼に軽度の混濁が角膜上皮下に見られ、評価１としたが、他の１眼は混濁が見られず、評価０とした。この１か月目に於いて、評価を３としたＢ群の１眼は肉眼的にも混濁が分かり、円形内が薄く白濁していた。【試験例２】角膜外傷時の創傷治癒過程に於けるビタミンＤ、コレカルシフェロール、の有効性、安全性を試験した。実験には家兎を使用した。日本在来白色家兎、体重約２ｋｇ、４羽を使用した。麻酔下にて、エキシマ・レーザー機器（サミット社、米国製）により右眼角膜中央部にレーザー照射した。レーザー照射は表面切除（ＰＴＫ）モードにて、エネルギー密度１６５ｍｊ／ｃｍ、切除率０．２５μｍ／パルス、３００発、切除円面直径４．５ｍｍとした。レーザー照射処置した４羽の兎は無作為に１群２羽の２群に群分けされ、それぞれ薬剤投与群、対照群とした。又、処置当日、及び翌日に全ての兎に抗生剤を点眼投与した。薬剤投与群には製剤例７のビタミンＤ溶液（コレカルシフェロール、１０μｇ／ｍｌ）を、また、対照群にはビタミンＤを配合しない基剤（中鎖脂肪酸トリグリセリド）を１回約２０μｌ、１日３回、１４日間、レーザー照射２４時間後から、それぞれの兎の手術眼に点眼投与した。角膜にレーザー照射後、７、１５日後に散瞳剤による散瞳後に細隙灯顕微鏡にて観察した４眼の角膜所見に基づき角膜の混濁程度を判定した。判定方法は、レーザー照射した領域内の辺縁部と中央部を角膜混濁なし（０）から完全な白濁（４）までの５段階のスコアとした。７、１５日目の観察では対照群に於いて角膜のレーザー照射領域全体に白濁が見られ、その程度は照射辺縁部に於いて強く、中央部ではやや弱かった。薬剤投与群でも照射辺縁部約１ｍｍ程度の環状の混濁は認められたものの中央部はほぼ透明で、その程度、照射部全域としての平均スコア、は７日目で対照群３に対して薬剤投与群１、１５日目においても対照群３に対して薬剤投与群１となり、対照群に対する薬剤投与群のスコアは有意に低かった。角膜創傷治癒調節に於いては、本発明のより粘性な眼科用組成物の方が同様な試験での粘性が少なくなり水性は基剤を用いたときより効果が著しく良かった。この試験例２に於いてもビタミンＤ、コレカルシフェロール、の角膜創傷治癒調節効果が確認された。試験例２に於いて兎の屠殺後に眼球を摘出し、角膜を組織学的に比較検討した結果では特に照射辺縁部の上皮細胞の過形成は薬剤投与群では対照群より有意に少なく、細隙灯顕微鏡観察所見と一致した。このことは、本発明によるビタミンＤよりなる眼科用組成物の投与により、角膜混濁や角膜屈折異常を軽減すると同時に、エキシマ・レーザー角膜切除術後の屈折矯正不足を理由とする患者への再手術を回避出来ると言う利点をももたらす。【試験例３】結膜角膜乾燥症と活性型ビタミンＤがその眼に及ぼす影響を実験した。生後３週間目のラット６匹（スプラグー・ドーリー系）を使用した。ラット全部をビタミンＡ欠乏餌を４週間与え、結膜角膜乾燥症状態を惹起し、５週間目より３匹をＤ群としてビタミンＡ欠乏餌を与えながら製剤例４の結膜角膜乾燥症の予防及び治療剤である活性型ビタミンＤ点眼、残りの３匹をＣ群としてビタミンＡ欠乏餌を与えながら、活性型ビタミンＤを含まない０．５％−ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）点眼液よりなる眼科用剤の点眼を行い対照群とした。各点眼はピペットに約２０μｌ取り、１回１〜２滴点眼した。点眼は１日３回両眼に行った。点眼開始２週間目のフルオレセイン・ナトリウム染色による細隙灯顕微鏡観察において、Ｄ群には点状表層角膜炎が見られず、Ｃ群のそれぞれの眼には、特に角膜中央部直径約２ｍｍの円内に僅かながら点状の染色が見られた。この細隙灯顕微鏡観察に於いて表層角膜炎の炎症状態は明らかにＣ群のラットはＤ群より炎症が強い事が分かった。Ｃ群のラットはＤ群より元気なく、排泄物もＤ群より少なく、飼育６週間目で実験を終了した。結果として、Ｄ群がＣ群より僅かではあったが、明らかに結膜角膜乾燥症の予防及び治療を行い、角膜や結膜を保護している事が分かった。【試験例４】紫外線が角膜、眼瞼、眼粘膜等に及ぼす影響を実験した。ラット６匹（スプラグー・ドーリー系）を使用した。２匹をＤ群でビタミンＤ点眼、２匹をＫ群でビタミンＫ２点眼、２匹をＣ群で対照群とした。Ｄ群、ビタミンＤ点眼には製剤例２の眼科用組成物を点眼した。Ｋ群、ビタミンＫ２点眼には製剤例３の眼科用組成物を点眼した。Ｃ群、対照群には眼科用精製ゴマ油を点眼した。点眼はピペットに約１０μｌ取り、１回１滴点眼した。点眼は１日３回両眼に行い、紫外線照射１週間前より開始した。紫外線照射には通常の紫外線滅菌器（１５Ｗ放電管、ピーク紫外線波長２５４ｎｍ）を使用し、この滅菌器の中で飼育した。滅菌器で飼育２日目には、細隙灯顕微鏡観察に於いて、Ｃ群の全眼に軽度の点状表層角膜炎が見られた。Ｄ群とＫ群の全眼には極軽度の点状表層角膜炎が見られた。滅菌器で飼育３日目には、肉眼的に、Ｃ群の全眼に重篤な眼瞼・結膜浮腫及び点状表層角膜炎が見られ、Ｄ群とＫ群の全眼には軽度の結膜浮腫や点状表層角膜炎が見られた。フルオレセイン・ナトリウムでの染色による細隙灯顕微鏡観察を行わずにＣ群に重篤な眼瞼及び結膜浮腫や点状表層角膜炎が見られたので実験を中止し、紫外線が眼に及ぼす影響の実験を終了した。結果として、Ｄ群とＫ群がＣ群より明らかに紫外線を防止し、眼組織である眼瞼、結膜及び角膜等を保護している事が分かった。【試験例５】白内障手術後の水晶体嚢混濁程度を家兎により実験した。日本在来白色家兎、体重２ｋｇ、４羽を使用した。兎の右眼、手術眼、を散瞳剤により散瞳した。鎮痛・麻酔薬の大褪部筋肉注射と点眼麻酔により麻酔後、兎の右眼の角膜を穿刺し、粘弾性物質で前房を満たし、水晶体前嚢切除を直径約５ｍｍの極力円形になるように行った。その後、幅３．５ｍｍの各膜切開を強度・角膜縁から約２ｍｍの位置より角膜内弁が出来るように角膜接線に対し４５度程度の角膜をもって施行した。超音波水晶体乳化吸引術を行い、水晶体核と水晶体皮質を吸引・除去し、水晶体嚢内と前房を灌流液で洗浄し、角膜創口を縫合せずに手術を終了した。術中に使用した粘弾性物質と灌流液には術直後の前房内フィブリン析出及び一過性眼圧上昇を極力防止する為に、アンチトロンビンＩＩＩを５０国際単位／ｍｌ配合して使用した。手術眼には手術後、結膜・角膜上に点眼及び軟膏の抗生剤を投与した。無作為に選んだ２羽を薬剤投与群として製剤例６の眼科用組成物を点眼し、他の２羽を対照群としてビタミンＤを含まない０．５％−ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）点眼液よりなる眼科用剤の点眼を行った。各点眼はピペットに約２０μｌ取り、１回に全量点眼した。点眼は１日３回手術眼に行った。抗生剤を１日３回及び散瞳剤を１日１回それぞれ手術後３日間手術眼に投与した。手術後２週間目の散瞳剤での散瞳後に於ける手術眼の細隙灯顕微鏡に於いて、水晶体前嚢切除辺縁に帯状の白濁が手術全眼にあり、その帯状の白濁が薬剤投与群においては対照群の半分程度で、薬剤投与群の方の帯状の白濁の幅が有意に狭かった。瞳孔領域にある水晶体後嚢も薬剤投与剤の方の透明度が高かった。特に対照群で、前嚢と後嚢の癒着していない部分の白濁が強く観察された。なお、対照群の１羽では角膜切開した角膜裏面が虹彩前面と癒着し、瞳孔が変形していた。薬剤投与群の角膜創口は全羽とも透明感が対照群より高く、瘢痕化が少なかった。この瘢痕化の程度を、兎を麻酔下で、角膜形状解析装置により角膜中央直径３ｍｍの範囲での乱視度を測定したところ、薬剤投与群においては平均約１．５ジオプトリーで、対照群では平均約２．５ジオプトリーであった。これらの角膜及び水晶体嚢の所見はビタミンＤ、コレカルシフェロール、が眼局所において角膜や水晶体嚢の白濁や角膜の屈折異常を防止していることを示している。【００３４】試験例１〜５に於いてビタミンＤ類やビタミンＫによると思われる角膜へのカルシウム吸着による角膜混濁、結膜の充血、前房中へのフィブリン析出、眼内炎等の副作用は見られなかった。本発明によるビタミンＤの眼局所への投与は炎症状態で損傷組織修復過程にある角膜上皮、実質細胞そして水晶体上皮細胞の活性及び代謝を調節し、それら細胞の代謝産物過生成を抑制することが確認された。又、本発明の眼科用組成物の点眼により、眼瞼、結膜、角膜上や角膜組織内や涙液中のビタミンＤが有害紫外線からそれら組織を有意に遮断している事が示唆された。そして、眼瞼や結膜を有害紫外線から守っていることより、皮膚用組成物を出来ることが確認された。【００３５】上記試験結果は、本発明の眼科用組成物及び皮膚用組成物が人においても有効であり且つ安全である事を示している。本発明のビタミンＤ或いは活性型ビタミンＤのいづれかの眼局所への使用により、その眼の結膜角膜乾燥症の予防及び治療が行える。更に、眼科用組成物として、粘性水溶液等の涙液近似の水溶液に配合すればより高い効果が得られる。本発明のビタミンＤ眼科用組成物の眼局所への投与は、眼科手術後の創傷治癒時に応用できる。本発明のビタミンＤ眼科用組成物の角膜切開・角膜切除術後の投与で角膜の混濁や屈折不良、及び有害紫外線を防止でき、視力の低下が予防できる。従来より角膜手術後や角膜疾患時のステロイド点眼投与で問題となっている副作用が回避出来る。ビタミンＤ摂取不足状態の眼科患者、或いは腎臓や肝臓の機能の低下した眼科患者において本発明のビタミンＤの眼局所投与は効果が高い。本発明のビタミンＤの角膜局所投与は、角膜実質及び分化した線維芽細胞に活性の程度を依存しているので、ある程度のビタミンＤ、エルゴカルシフェロール或いはコレカルシフェロール、の配合濃度過多におていも眼組織の創傷治癒調節効果の変動が殆ど無い。つまり、ビタミンＤ、コレカルシフェロール、は活性型ビタミンＤに比べてある程度高濃度においても角膜外傷時の角膜細胞過形成やその代謝産物過生成に対する調節効果の減少は見られなかった。ビタミンＤ、エルゴカルシフェロール或いはコレカルシフェロール、は活性型ビタミンＤに比べて副作用として知られているカルシウム血症を起こさなく、安全であることが知られている。そして、本発明のビタミンＤ類の前眼部局所投与は通常のビタミンＤ剤過剰摂取時に起こるかもしれないビタミンＤ過剰症に晒される危険性が殆ど無い。本発明のビタミンＤ類の前眼部局所投与は、ビタミンＤに細胞毒性が無いことより安全に使用出来る。ビタミンＤ、エルゴカルシフェロール或いはコレカルシフェロール、は他剤との併用でもビタミンＤによる毒性の発現が考えられない。【００３６】本発明のビタミンＤ類の眼科用組成物による眼に対する有害紫外線防止により、光線角膜炎、角膜潰瘍、角膜変性症等の紫外線を原因とする角膜疾患が防止できる。更に、本発明のビタミンＤ、エルゴカルシフェロール或いはコレカルシフェロール、の眼科用組成物により、白内障術後の水晶体嚢の混濁も軽減出来る。本発明のプロビタミンＤ、プレビタミンＤ、ビタミンＤ、活性型ビタミンＤ、ビタミンＫ、或いはこれらの類似体、のいづれかの皮膚局所への使用は、その皮膚を有害紫外線帯域から保護できる。更に、眼科用組成物としても応用できる事より眼に入っても本発明のプロビタミンＤ、プレビタミンＤ、ビタミンＤ、活性型ビタミンＤ、ビタミンＫ、或いはこれらの類似体、等による副作用は考えられない。 ビタミンＤのステロール環Ａ環炭素Ｃ１位と側鎖炭素Ｃ２５位の内の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタミンＤを有効成分とする乾性角結膜炎或いは結膜角膜乾燥症の予防剤、及び治療剤。 ビタミンＤがエルゴカルシフェロール、或いはコレカルシフェロールである請求項１に記載の眼科疾患の予防剤、及び治療剤。